Тщательно собрав данные о родословной, уточнив необходимые сведения о больных и обследовав нужных членов семьи, можно приступить к анализу родословной. При этом необходимо:
- установить, является ли данный признак или заболевание единичным в семье или имеется несколько случаев данной патологии (семейный характер);
- выделить лиц, подозрительных в отношении данного заболевания, и составить план их обследования и уточнения диагноза;
- определить тип наследования и выяснить, по какой линии -- материнской или отцовской - идет передача заболевания;
- выявить лиц, нуждающихся в медико-генетическом консультировании, определить клинический прогноз для пробанда и его больных родственников с учетом особенностей заболевания и его генетической характеристики;
- разработать план лечения и профилактики, принимая во внимание индивидуальные и семейные особенности заболевания.
При анализе родословной врач может встретиться с генными и хромосомными болезнями, болезнями, в развитии которых участвуют как генетические, так и средовые факторы, "неизвестными" заболеваниями.
В связи с этим необходимо напомнить определение некоторых понятий и термины генетики, прежде всего "признак" и "ген". Понятие "признак" трактуется в генетике широко. Оно обозначает любые морфологические, физиологические, биохимические, патологические и другие свойства, процессы, реакции, в отношении которых существуют видовые, популяционные или индивидуальные различия между людьми. Вариации признаков обусловлены как генетическими, так и средовыми факторами. Термином "ген" называют элементарную единицу наследственности, контролирующую развитие отдельного наследственного признака. Со времени работ Менделя о свойствах генов судят по их действию - передаче наследственных признаков от родителей детям. Для удобства анализа родословных гены обозначают буквами латинского алфавита.
Передача признаков в нисходящем ряду поколений свидетельствует о высокой стабильности генов. Однако в отдельных случаях происходит изменение гена, называемое генной мутацией. При мутации ген превращается в свой аллель. Аллели представляют собой видоизменения или, по образному выражению Н. П. Дубинина, "изотопы" одного и того же гена. Аллели контролируют альтернативные вариации того же признака. Их принято обозначать одной и той же буквой, но в разном написании. Например, обозначив ген пигментации буквой В, аллельный ему ген отсутствия пигмента в волосах обозначают буквой b, показывая тем самым, что ген b является результатом мутации гена В. Если в популяции данный ген мутировал несколько раз, то образуется серия видоизменений исходного гена, состоящая из нескольких аллелей. Примером может служить ген J, контролирующий группы крови. Его аллель J A контролирует синтез антигена А, аллель J B - антигена В, а аллель J b - отсутствие этих антигенов в эритроцитах. То же относится к генам, обусловливающим наследственные болезни. Например, ген глухоты s является аллелем гена нормального слуха S, а ген гемофилии h - аллелем гена нормального свертывания крови Н.
Развитие молекулярной генетики привело к открытию тонкого химического строения гена и механизма его действия. В химическом отношении ген является участком гигантской молекулы дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Ее основные свойства: высокая стабильность строения, способность к самовоспроизведению и программированию биосинтеза специфических белков. Первичное действие каждого гена заключается в том, что он служит матрицей для синтеза одного определенного белка. Например, упоминавшийся выше ген пигментации В является матрицей для синтеза окислительного фермента, катализирующего превращение бесцветного хромогена (производное тирозина) в черный пигмент меланин. При мутации гена В возникает его аллель b, программирующий синтез измененного белка, который не обладает ферментными свойствами. У людей с геном b меланин не образуется, их кожа и волосы остаются бесцветными. Аналогично этому ген Н программирует синтез антигемофильного глобулина - белка, необходимого для нормального свертывания крови. Аллель этого гена h программирует синтез измененного белка, что приводит к патологии - гемофилии.
B состав каждого гена наряду с участком, программирующим биосинтез белка (экзон), входит участок, который выполняет регуляторные функции (интрон). Значение интрона выяснено еще не полностью. Однако очевидно, что он играет определенную роль в экспрессии гена, реализации его действия в клетке.
Прогресс цитогенетики дал возможность изучить свойства генов на клеточном уровне. Установлено, что гены локализованы в хромосомах и каждый из них занимает в ней строго определенное место - локус. При этом в данном локусе может быть только один из аллелей определенного гена, например, либо В, либо b, но не другие гены, которые находятся или в другом локусе той же хромосомы, или в иной хромосоме. Следовательно, каждая хромосома отличается от других не только формой и строением, но, что важнее, локализованными в ней блоками генов. Полный одиночный комплект генов, обусловливающих всю совокупность наследственных признаков, содержится в гаплоидном наборе хромосом и называется геномом. Такой комплект генов присутствует в гаметах - спермиях и яйцеклетках. В оплодотворенном яйце (зиготе) и во всех соматических клетках имеется двойной набор хромосом и, следовательно, двойной комплект генов, один из которых получен через яйцеклетку матери, а второй - через спермий отца. Это относится ко всем генам, локализованным в аутосомах (в отличие от генов половых хромосом, о которых будет сказано ниже).
Организмы, имеющие в диплоидном (двойном) наборе два одинаковых аллеля данного гена (например ВВ или bb), называются гомозиготными, а при различных аллелях (Вb)-гетерозиготными. У гетерозигот аллели могут взаимодействовать различным образом. Обычно один из них доминирует (преобладает) над другим - рецессивным аллелем, который у гетерозигот не проявляет своего действия.
Рассмотрим основные типы наследования моногенных болезней.
Aутосомно-доминантный тип наследования
В связи с тем что доминантные гены, детерминирующие развитие заболевания, в гомозиготном состоянии являются, как правило, летальными, все браки между больными и здоровыми членами семьи относятся к типу Аа X аа, где А - доминантный ген, определяющий развитие наследственного заболевания, а - рецессивный ген. Родословная при этом имеет следующие характерные признаки.
- Каждый больной член семьи обычно имеет больного родителя.
- Заболевание передается из поколения в поколение; больные есть в каждом поколении.
- У здоровых родителей дети будут здоровы.
- Заболеть могут и мужчины, и женщины в равной степени, поскольку ген локализуется в аутосоме.
- Вероятность рождения больного ребенка, если болен один из родителей, равна 50 %.
На рис. 3 изображена родословная семьи, "пораженной" брахидактилией. Аномалия наблюдается в каждом поколении. От браков, где один из супругов имеет укороченные пальцы, а второй - нормальные, рождаются дети с аномалией. Это один из признаков доминантного наследования. Второй признак, подтверждающий доминантность гена, состоит в том, что от браков, в которых оба родителя имеют нормальное строение кисти (один брак во II поколении, четыре брака в III поколении), детей с брахидактилией нет. Аномалия в одинаковой степени имеется и у мужчины, и у женщины.
Указанные выше признаки характерны лишь для случаев "классического" аутосомно-доминантного типа наследования. Однако в практике нередки случаи, когда носители доминантного гена остаются фенотипически здоровыми или же заболевание у них носит стертый характер. В результате вид родословной изменяется и появляются пропуски поколений. В родословной семьи, изображенной на рис. 4, заболевание (хорея Гентингтона) прослеживается в каждом поколении. От браков, в которых один из супругов болен, а другой здоров, рождаются дети с этой аномалией. Это признаки аутосомно-доминантного типа наследования. Однако во II поколении от брака между здоровыми родителями появляется сын с патологией. Предположение о повторном возникновении аналогичной мутации в семье почти невероятно. Объяснить это можно тем, что ген данного заболевания обладает неполной пенетрантностью и у одного из родственников (II-3) не проявляется ("проскок поколения"), но он передал этот ген своему сыну.
Пенетрантность - это вероятность проявления гена. Она выражается в процентах заболевших от числа носителей. Так, если доминантный ген проявляется в фенотипе у всех его носителей, то его пенетрантность равна 100 %, в этом случае говорят о полной пенетрантности. Если среди носителей патологического доминантного гена болеют только 50%, то пенетрантность равна 50 %, если 25 % - то тоже 25 %.
Носительство доминантного гена без фенотипического проявления можно заподозрить у одного из родителей, если среди его потомков появились лица с соответствующей доминантной болезнью. Когда у здоровых родителей появился больной ребенок и в родословной есть еще другие случаи этой болезни, то можно предполагать, что у одного из родителей больного был патологический ген, который не пенетрировал, но был передан потомку.
Доминантный ген обладает еще и другим свойством, которое затрудняет установление аутосомно-доминантно-го типа наследования. Это различная экспрессивность. Понятие экспрессивности аналогично понятию тяжести заболевания. При очень низкой экспрессивности гена создается впечатление, что человек здоров, при высокой развивается тяжелая форма заболевания. Иногда в результате тщательного исследования всеми доступными клиническими и параклиническими методами удается поставить диагноз стертой формы доминантной болезни. Диагноз стертой формы правомочен только тогда, когда в данной семье встречаются выраженные клинические формы этого заболевания. Крайне вариабельной экспрессивностью обладает аутосомно-доминантный синдром Марфана. Можно встретить очень тяжелые его формы с типичной для синдрома триадой симптомов:
- поражение костной системы (сколиоз, кифосколиоз, деформация грудины, арахнодактилия, астеническое телосложение, аномально высокий рост);
- нарушение зрения (двусторонний вывих хрусталика);
- патология со стороны сердечно-сосудистой системы (расширение аорты).
Наблюдаются также и стертые клинические формы, которые не диагностируются (астеническое телосложение, сколиоз I степени, арахнодактилия, небольшая миопия). Слабовыраженные клинические формы болезни могут легко пропускаться, тогда родословная также теряет свой "классический" вид: появляются пропуски поколений.
Учитывая эту особенность доминантного гена, желательно проводить личное обследование всех членов семьи (особенно подозрительных на носительство гена, исходя из генетической ситуации) с применением современных диагностических методов, чтобы не пропустить стертые клинические формы этого заболевания. На рис. 5 изображена родословная семьи, у членов которой наблюдается синдром Марфана. На рис. 5, а родословная представлена только с учетом выраженных клинических форм, а на рис. 5, б указаны случаи заболевания со стертой клинической картиной.
При аутосомно-доминантном типе наследования могут наблюдаться и спорадические случаи, т. е. ни в одном из предыдущих поколений никто не страдал данным заболеванием. Такие факты можно объяснить несколькими причинами: один из родителей пробанда болен, но в очень легкой форме. Исключив первую возможность, наиболее вероятным объяснением будет возникновение заболевания в данной семье в результате новой мутации.
Некоторые гены, локализованные в аутосомах, проявляют свое действие чаще либо у мужчин, либо у женщин. Это называется преимущественным
поражением того или иного пола. Если же поражается только один пол, то это называется наследованием, ограниченным полом. Подагра и
пресенильное облысение - примеры аутосомно-доминантного типа наследования с преимущественным поражением лиц мужского пола. Такое
избирательное поражение мужчин связано с действием мужских половых гормонов. Гиппократ впервые заметил, что "евнухи не болеют подагрой
и не становятся лысыми". Примером наследования, ограниченного полом, при котором поражаются только мужчины, является синдром тестикулярной
феминизации, при этом женский фенотип формируется при мужском кариотипе (46XY). Причина этого синдрома - генная мутация, приводящая к
периферической резистентности тканей к мужским половым гормонам. Хотя ген локализован в аутосоме, заболевают только лица мужского пола.
Аутосомно-рецессивный тип наследования
Основной особенностью рецессивного гена является то, что он проявляет свое действие только в гомозиготном состоянии. Поэтому в гетерозиготном состоянии он может существовать во многих поколениях, никак не проявляясь фенотипически. В результате первый больной рецессивной болезнью появляется через многие поколения после возникновения мутации (рис. 6), поскольку рождение больного ребенка возможно только в том случае, если оба родителя несут рецессивный ген болезни. Существуют три варианта таких браков:
- aa X аа - все дети больные;
- Аа X аа - 50 % детей будут больными (генотип аа), 50 % фенотипически здоровыми (генотип Аа), но будут носителями мутантного гена;
- Аа X Аа - 25 % детей будут больными (генотип аа), 75% фенотипически здоровыми (генотипы АА и Аа), но 50% из них (генотип Аа) будут носителями патологического гена.
Все три типа браков возможны лишь в том случае, если рецессивный ген часто встречается среди населения. Следовательно, частота возникновения аутосомно-рецессивной болезни находится в прямой зависимости от степени распространенности мутантного гена. Частота рецессивных наследственных болезней особенно повышается в изолятах и популяциях, в которых очень много кровно-родственных браков (рис. 7).
Допустим, частота встречаемости рецессивного гена в популяции составляет 1:100. Поскольку вероятность встречи в супружеской паре гетерозиготных носителей мутантного гена равна произведению частот 1:100 1:100 = 1/10 000, а при таком типе брака вероятность рождения больного ребенка равна 25 % (1/4)> то частота возникновения болезни составит 1/10 000 1/4 = 1/40 000. Однако, если в брак вступают двоюродные брат и сестра, в семьях которых имеется этот ген, риск рождения больного ребенка возрастает в 10 раз. Это связано с тем, что двоюродные сибсы имеют 1/8 общих генов. Предположим, что именно у кого-то из них есть мутантный ген, тогда вероятность рождения ребенка с патологией составит 1/3200 (1/100 частота гена в популяциях 1/8 общих генов 1/4 вероятность рождения больного ребенка при аутосомно-рецессивном типе наследования).
Исходя из того, что общность генов у родителей и детей, братьев и сестер (кроме монозиготных близнецов), т. е. у родственников I степени родства, равна 50 % (1/2), можно вычислить показатели общности генов у родственников разных степеней родства (табл. 1).
Таким образом, вероятность рождения больного гомозиготного ребенка в семьях с кровно-родственным браком, имеющих рецессивный ген, значительно выше, чем при неродственных браках, поскольку "концентрация" гетерозиготного носительства в них выше, чем в общей популяции. Чем ниже распространенность рецессивного гена, тем чаще соответствующая рецессивная болезнь встречается среди детей от кровно-родственных браков. Об отрицательном влиянии таких браков на потомство свидетельствует и тот факт, что умственная отсталость среди детей от этих браков в 4 раза выше, чем в семьях с неродственными браками, и составляет 16%.
Итак, аутосомно-рецессивное наследование имеет следующие отличительные черты.
- От здоровых родителей рождаются больные дети. Наиболее частый тип браков - это брак между гетерозиготными носителями (Аа X Аа), когда оба родителя фенотипически здоровы, но у них могут быть дети с гомозиготным генотипом.
- От больного родителя рождаются здоровые дети. При вступлении в брак больного рецессивной болезнью со здоровым (тип брака обычно АА X аа) все дети будут здоровыми.
- Болеют в основном сибсы (братья, сестры), а не родители - дети, как при доминантном типе наследования.
- В родословной отмечается более высокий процент кровно-родственных браков.
- Все родители больных детей являются гетерозиготными носителями патологического гена.
- Одинаково часто болеют мужчины и женщины.
- У гетерозиготных носителей соотношение больных и здоровых детей 1:3. Вероятность рождения больного равна 25 % для каждого последующего ребенка. Как и при доминантном типе наследования, это соотношение применимо для семей с большим числом детей или к сумме детей из многих семей с одной и той же рецессивной болезнью. Теоретически при браке между двумя гетерозиготными носителями в 75 % семей с одним ребенком этот ребенок будет здоров, в 56 % семей с двумя детьми оба ребенка будут здоровы, но только 32 % семей с 4 детьми будут иметь всех здоровых детей.
Таблица 2. Вероятность иметь здоровое потомство при наличии больного ребенка | ||||
Число больных детей | Вероятность при числе детей в семье | |||
1 | 2 | 3 | 4 | |
0 | 3/4 | 9/16 | 27/64 | 81/256 |
1 | 1/4 | 6/16 | 27/64 | 108/256 |
2 | - | 1/16 | 9/64 | 54/256 |
3 | - | - | 1/64 | 12/256 |
4 | - | - | - | 1/256 |
При подсчете частоты лиц с рецессивной болезнью нужно учесть, что определенное число семей будет иметь только здоровых детей и в поле зрения врача не попадает. Если это не принять во внимание, то частота больных будет значительно превышать ожидаемые 25 % (табл. 2).
Как уже отмечалось, наиболее распространенный тип брака при аутосомно-рецессивном типе наследования - это брак между гетерозиготными носителями. Тогда все указанные особенности будут в родословных соблюдены. Однако, в некоторых случаях при наличии в семье аутосомно-рецессивной болезни родословная может "принять вид" псевдодоминантного типа наследования. Это может быть в двух случаях:
- заболевание обусловлено часто встречающимся рецессивным геном;
- заболевание обусловлено редко встречающимся рецессивным геном, но в семье высокий процент родственных браков (рис. 8).
Если патология, обусловленная рецессивным геном, не влияет на жизнеспособность организма и достаточно распространена в популяции, то возможны браки между двумя лицами с аутосомно-рецессивной болезнью. От брака этого типа (аа X аа) все дети будут обладать данным патологическим фенотипом. Например, от брака двух альбиносов все дети будут альбиносами (рис. 9). На родословной рис. 8 изображено наследование алкаптонурии - аутосомно-рецессивной болезни. Вследствие большой частоты родственных браков в семье вид родословной напоминает таковой при доминантном типе наследования (псевдодоминантный тип).
При аутосомно-рецессивном типе наследования, как и при аутосомно-доминантном, возможны различные степень экспрессивности признака и частота пенетрантности.
Наиболее часто рецессивные болезни встречаются в семьях спорадически. В этом случае появление больного ребенка или может быть результатом
первого в семье брака между гетерозиготными родителями, или может произойти в браке гетерозиготного носителя со здоровым, в половой клетке
которого произошла первичная мутация. Для того, чтобы правильно оценить спорадический случай рецессивной болезни для установления степени риска
рождения других больных детей, необходимо определить гетерозиготное носительство. В настоящее время разработаны тесты, с помощью которых можно
выявить тонкие фенотипические различия у гетерозиготных носителей и здоровых лиц.
Х-cцепленный тип наследования
Гены, локализованные в хромосоме X, так же как и при аутосомном наследовании, могут быть доминантными и рецессивными. Главной особенностью X-сцепленного типа наследования является отсутствие передачи соответствующего гена от отца к сыну, так как мужчины, будучи гемизиготными (имеют только одну хромосому X), передают свою хромосому X только дочерям. Если в хромосоме X локализуется доминантный ген, такой тип наследования называется Х-сцепленным доминантным. Для него характерны следующие признаки.
- Если болен отец, то все его дочери будут больными, а все сыновья здоровыми.
- Больными дети будут только в том случае, если болен один из родителей.
- У здоровых родителей все дети будут здоровы.
- Заболевание прослеживается в каждом поколении.
- Если мать больна, то вероятность рождения больного ребенка равна 50 % независимо от пола.
- Болеют как мужчины, так и женщины, но в целом больных женщин в семье в 2 раза больше, чем больных мужчин.
Анализ родословной, изображенной на рис. 10, показывает, что признак коричневой окраски эмали зубов наследуется по доминантному типу. Об этом свидетельствует то, что дети с коричневыми зубами рождаются от браков, в которых один из родителей болен, а другой здоров. В случае, если оба родителя имеют нормальную окраску зубов, дети также не имеют этой аномалии (две семьи из IV поколения). Но обращает на себя внимание IV поколение: из 12 сибсов 4 имеют нормальную окраску зубов, а 8 - коричневую. Мать этих детей имела белые зубы, а отец - коричневые. Важно то, что нормальную окраску эмали унаследовали только мужчины этого поколения, а все женщины унаследовали дефект окраски эмали. Почему же данный ген унаследовали только женщины? Следует предположить, что ген коричневой окраски эмали зубов находится в хромосоме X. Только в этом случае он не мог оказаться у сыновей, но обязательно должен был попасть к дочерям. При этом он проявился у всех дочерей. Следовательно, это X-сцепленное доминантное наследование.
При локализации в хромосоме X рецессивного гена тип наследования называется ^-сцепленным рецессивным. Для этого типа характерно следующее.
- Заболевают преимущественно лица мужского пола.
- Заболевание наблюдается у мужчин - родственников пробанда по материнской линии.
- Сын никогда не наследует заболевание отца.
- Если пробанд женщина, ее отец обязательно болен, а также больны все ее сыновья.
- От брака больных мужчин и здоровых женщин все дети будут здоровы, но у дочерей могут быть больные сыновья.
- При браке между здоровым мужчиной и гетерозиготной женщиной вероятность рождения больного ребенка составляет 50 % для мальчиков и 0 % для девочек.
Из представленной на рис. 11 родословной видно, что болеют только мужчины. Отсюда можно предположить, что ген болезни сцеплен с полом. Больные дети, как правило, рождаются у здоровых родителей. Следовательно, ген анализируемой болезни рецессивный. В то же время от браков больных мужчин со здоровыми женщинами дети независимо от пола оказываются здоровыми. Это возможно в том случае, когда рецессивный ген болезни находится в хромосоме X. У мужчин хромосома X только одна и рецессивный ген не может быть подавлен, у женщин же две хромосомы X. Поэтому, если женщина унаследует от отца эту хромосому X с геном болезни, то доминантный ген нормы другой хромосомы X, полученной от матери, "подавит" ген болезни.
В некоторых случаях определить тип наследования при Х-сцепленном рецессивном наследовании бывает трудно. Например, в представленной на рис. 12 родословной наблюдается мужское бесплодие. Заболевание передается женщинами, которые здоровы, но не известно, будет ли развиваться бесплодие у женщин в гомозиготном состоянии гена. В данном случае нельзя исключить аутосомно-доминантный тип наследования, ограниченный мужским полом.
Гены, локализованные в непарном участке хромосомы У, которых в хромосоме X нет, наследуются по голандрическому типу - всеми сыновьями пораженного отца, а его дочери остаются здоровыми, так как они никогда не получают хромосомы Y отца.
Многие случаи полиморфизма признаков человека обусловлены действием двух (или нескольких) пар неаллельных генов, причем при сочетании определенных генов возникает качественно новый признак. Среди таких явлений наибольшее значение имеет олигогенно-компле-ментарное наследование. В этом случае развитие признака определяется двумя (или несколькими) аллелями из различных пар; например, аллели одной пары обусловливают наличие или отсутствие фермента, а аллели другой пары - наличие или отсутствие соответствующего субстрата. Признак развивается лишь тогда, когда в сочетании комплементарных аллелей аллель одной из пар обусловливает наличие фермента, а аллель из другой пары - наличие субстрата.
В 30-50-е годы предполагали, что большинство как нормальных, так и патологических признаков человека передается по тому или иному из рассмотренных выше типов наследования. Однако, развитие методов медикостатистического анализа и увеличение разрешающей способности генетико-биохимических методик на рубеже 60-70-х годов привели к пересмотру типа наследования многих признаков (особенно болезней) в пользу так называемого полигенного наследования. Это, в свою очередь, позволило в дальнейшем сформулировать чрезвычайно важную для современной медицинской генетики концепцию о существовании болезней с наследственным предрасположением.
В связи с тем значением, которое придается в настоящее время полигенному (мультифакториальному) наследованию, остановимся на нем подробнее.
Мультифакториальное наследование
Часто развитие отдельного признака детерминировано многими парами генов, доминантные аллели которых, действуя на признак в одном и том же направлении, как бы суммируют свое влияние (аддитивное действие). Влияние каждого гена может быть очень слабым, но их совокупное действие обусловливает значительную выраженность признака. Полигенное наследование объясняет, во-первых, наследование количественных признаков (например, роста, массы тела, многих фармакокинетических констант), во-вторых, качественных особенностей (например, язвенной и гипертонической болезни, диабета, шизофрении). В последнем случае часто говорят об аддитивно-полигенном наследовании с пороговым эффектом: новое качественное состояние (болезнь) достигается лишь тогда, когда суммарное действие аллелей превышает определенный "порог", необходимый для развития признака.
Применительно к болезням с наследственным предрасположением это означает, что отмечаемое в популяции альтернативное распределение по фенотипам "больной" - "здоровый" на самом деле отражает не наблюдаемое непосредственно распределение индивидов популяции по вероятности заболевания (по предрасположению к нему или, как недавно стали говорить, по "подверженности"). При этом подверженность, которая в общем случае может рассматриваться как количественный признак, обусловлена действием как генетических, так и средовых факторов; их совместное влияние в конечном итоге и определяет проявление (болезнь) или непроявление (здоровье) фенотипа [Гиндилис В. М., Финогенова С. А., 1978; Falconer D., 1960]. Иначе говоря, патологический фенотип проявляется тогда, когда суммарное действие генетических и средовых факторов достигает или превышает некоторое пороговое значение подверженности. При этом все индивиды, обладающие патологическим фенотипом (больные), располагаются на шкале подверженности выше (дальше) этого порогового значения, т. е. заполняют собой "хвост" популяционного распределения (рис. 13).
Анализируя теоретическую модель, изображенную на рис. 13, можно сделать следующий вывод: как и при иных типах наследования, полигенная модель также предполагает, что вероятность заболевания среди родственников лиц, страдающих болезнями с наследственным предрасположением, много выше, чем в общей популяции. Эта вероятность становится больше и в связи с тем, что родственники больных (особенно I степени родства) часто имеют общую с ними среду обитания. Между тем порог подверженности, этот своеобразный Рубикон, может быть перейден не только в результате "набора" соответствующей генетической информации, но и под влиянием определенных факторов, способных спровоцировать развитие патологического фенотипа на фоне такой наследственной информации, которая в других условиях никогда бы не реализовалась. Так получает теоретическое обоснование эмпирическая и часто не слишком обдуманная рекомендация врачей "переменить образ жизни". По сути дела для близких родственников больных с наследственными болезнями такой совет может стать, как будет показано ниже, важным профилактическим мероприятием. Это приобретает особое значение, поскольку мультифакториальные болезни или болезни с наследственным предрасположением составляют в настоящее время 92 % от общей патологии человека.
Мультифакториальные болезни при всем их разнообразии характеризуют некоторые общие черты:
- высокая частота в популяции;
- существование клинических форм, образующих непрерывный ряд от скрытых субкли-нических до резко выраженных проявлений;
- более раннее начало и некоторое усиление клинических проявлений в нисходящих поколениях;
- значительные половые и возрастные различия в популяционной частоте нозологических форм;
- относительно низкий уровень конкордантности по манифестным проявлениям болезни у монозиготных близнецов (60 % и ниже), тем не менее существенно превышающий соответствующий уровень у дизиготных близнецов;
- несоответствие закономерностей наследования простым менделевским моделям;
- зависимость степени риска для родственников больного от частоты болезни в популяции (она тем выше, чем реже встречается данное заболевание), риск возрастает с рождением каждого следующего больного, кроме того, он повышается по мере увеличения степени тяжести болезни пробанда;
- сходство клинических и других проявлений болезни у ближайших родственников и пробанда, что отражает коэффициент наследуемости (для полигенных болезней он превышает 50-60%).
К настоящему времени, кроме упомянутой модели полигенного наследования с пороговым проявлением, предложено несколько других. Все они основаны на определении степени накопления повторных случаев заболевания в семье в сравнении с частотой болезни в общей популяции. Одна из них исходит только из аддитивного действия генов. Она основана на предположении, что все гены системы, определяющие развитие болезни, подвержены минимальным мутациям, которые дополняют друг друга. При этом проявление патологического признака в семье может меняться от нулевого до максимального в зависимости от количества генов, подвергшихся мутациям. Другая модель предполагает, что на фоне аддитивного действия нескольких мутантных генов заболевание может возникнуть в результате влияния одного так называемого главного гена.
Применительно к наиболее широко распространенным в популяции человека мультифакториальиым заболеваниям клинико-генетический метод решает следующие задачи.
- Суммарная оценка вклада наследственности в причины возникновения и закономерности развития болезни.
- Идентификация конкретных генетических факторов предрасположенности к развитию болезней.
- Изучение генетических основ клинической вариабельности и генетической гетерогенности болезней (наличие нескольких форм в пределах какой-либо патологии)
Конечными задачами такого анализа являются описание исследуемого заболевания в точных генетических терминах, т. е. выделение моногенных и мультифакториальных форм, и создание на этой основе генетической классификации. Выделение разных с этиологической точки зрения форм исследуемой нозологической единицы открывает возможность дифференцированного патогенетического (а при известном биохимическом дефекте и этиологического) лечения, а также индивидуального прогнозирования, первичной и вторичной профилактики. Поэтому для дифференциальной диагностики моногенных болезней и разных форм мультифакториальных болезней внутри одной семьи, кроме клинико-генеалогического анализа, необходимо также определение коэффициента наследуемости. Последний отражает вклад (долю) генетических факторов в развитие болезни при совместном действии генотипических и средовых факторов. Мульти-факториальные болезни характеризуются коэффициентом наследуемости более 50%, моногенные - 100%.
В простейшем варианте коэффициент наследуемости болезни представляет собой отношение фактически наблюдаемых патологических признаков к теоретически ожидаемой частоте их проявления в семье или является отношением наблюдаемой фенотипической корреляции между родственниками (с) и ожидаемой с учетом доли общих признаков у родственников (k). Коэффициент обычно выражается в процентах. Как отмечалось выше, при аутосомно-доминантном типе наследования проявляемость болезни у лиц I степени родства (родители - дети, братья - сестры) составляет 0,5 (т. е. больны 50 % родственников), для лиц II и III степени родства - соответственно 0,25 и 0,125. В этом случае коэффициент наследуемости будет равен 100%, так как речь идет об исключительно генетической природе болезни, т. е. о наследовании одного доминантного гена или суммы доминантных генов с аддитивным эффектом. Но так как мультифакториальные болезни проявляются под воздействием не только наследственных, но и неблагоприятных факторов внешней среды, коэффициент наследуемости будет всегда ниже 100%, наблюдаемое сходство между родственниками будет меньше теоретически ожидаемого. Для выяснения фенотипического сходства (r) определяют число признаков болезни у двух или нескольких ближайших родственников (I степень родства), выделяя общие однотипные признаки:
N 1,2
r = ---------------
n 1 + n 2 - n 1,2
где n 1,2 - число признаков, общих для родственников; n 1 - число признаков у одного родственника; n 2 -
число признаков у второго и т. д. родственников (показатель Роджерса - Танимото). В таком случае коэффициент наследуемости (h) болезни для
родственников I степени родства: h 2 = r/0,5 x 100; для родственников II степени родства: h 2 = r/0,25 x 100
В последние годы изучение роли наследственных факторов в генезе мультифакториальной патологии характеризуется выраженным клинико-генетическим направлением. Основные усилия направлены на выявление генетической гетерогенности мультифакториальных болезней и признаков. Так например, выделяемые в пределах традиционной классификации формы язвенной болезни дуоденальная язва и язва желудка и их возрастные варианты являются мультифакториальными болезнями с полигенной детерминацией наследственной компоненты предрасположения. При изучении язвенной болезни с началом во взрослом возрасте (после 18 лет) показано, что по сравнению с язвой желудка дуоденальная язва является генетически более отягощенной формой. В свою очередь детская форма дуоденальной язвы является генетически еще более отягощенной, чем взрослая форма, и представляет собой среди всех разновидностей болезни форму с наибольшим вкладом генетических факторов (степень генетической обусловленности 74%, см. Приложение).
Перспективным направлением в изучении генетики таких заболеваний также является обнаружение ассоциации между ними и генетическими маркерами (моногенно наследуемыми признаками), по наличию которых можно было бы затем судить о предрасположенности к данной мультифакториальной болезни. Особенности диагностики, клиники, лечения и профилактики мультифакториальных болезней в отличие от моногенных и хромосомных представлены в табл. 3.
Таблица 3. Основные дифференциально-диагностические различия хромосомных, моногенных и мультнфакториальных болезней | |||
Признак | Хромосомные | Моногенные | Мультифакториальные |
Генетическая природа | Структурные и числовые аномалии гоно- и аутосом | Мутация единичного гена | Полигенный комплекс |
Механизм наследования | В основном вновь возникшие | Менделирующий характер наследования | Аддитивно-полигенное наследование |
Распространенность | От единичных описаний до 1:600 | От 1:5 000 до 1:1 000 000 и реже | От 1:1000 до 20:100 |
Рекуррентный риск (риск появления в семье еще одного больного) | При отсутствии носительства сбалансированной хромосомной аномалии у родителей несущест вен. При наличии аномалии от 2 % до 100 % (в зависимости от типа аномалии и пола носителя) | От 25 % до 50 % (без учета пенетрантности) | Варьирует в широких пределах |
определяется | Наличием сбалансированных хромосомных перестроек у родителей | Типом наследования | Эмпирически в зависимости от степени наследственного отягощения (количество больных родственников I-II степени родства, тяжесть течения заболевания у родственников, наличие родственников, относящихся к "редко поражаемому полу" и др.) |
зависит от: | |||
числа пораженных родственников; | Нет | Нет | Зависит |
тяжести клинической картины у больных родственников; | Нет | Нет | Зависит |
пола пробанда | Нет | При сцепленном с полом наследовании | В ряде случаев отмечается преимущественное поражение одного пола, тогда риск нарастает при появлении в родословной родственника, относящегося к "редко поражаемому полу" |
различен для детей и сибсов пробанда | Различен | Различен | Одинаков, так как имеют равную долю общих с пробандом генов |
Диагностика | Клиническая и цитогенетическая | Клиническая, клинико-генеалогическая, биохимическая | Клиническая, клинико-генеалогическая |
Клиника | Множественные врожденные пороки развития | Неспецифическое, часто системное поражение прогредиентного характера | Чрезвычайная вариабельность картины в зависимости от степени наследственного отягощения |
Лечение | Симптоматическое | Этиопатогенетическое (при известном биохимическом дефекте); симптоматическое (когда дефект неизвестен) | Патогенетическое и симптоматическое |
Эффективность лечения и прогноз | Зависит от конкретной хромосомной или геномной аномалии | Зависит от тяжести конкретного биохимического или иного дефекта | Зависит от степени наследственного отягощения |
Профилактика | Пренатальная диагностика (цитогенетическая) | Пренатальная диагностика (биохимическая) и выявление гетерозиготных носителей мутантных аллелей в популяции | Выявление групп повышенного генетического риска на основании семейного анамнеза и создание им оптимальных условий среды с исключением патогенетических факторов риска |
Генетика для врачейОбщие вопросы медицинской генетики Предмет и проблематика Наследственная патология Роль наследственных и средовых факторов в патогенезе болезней Общие закономерности патогенеза наследственных болезней Закономерности наследования признаков человека и методы их изучения Генеалогический метод Методика составления, родословной Порядок сбора генеалогической информации. Особенности сбора анамнестических данных Графическое изображение родословной Анализ родословной Аутосомно-доминантный тип наследования Аутосомно-рецессивный тип наследования Х-сцепленный тип наследования Мультифакториальное наследование Генеалогический анализ при мультифакториальных болезнях Группа риска при хромосомной патологии Группа риска при моногенных болезнях Группа риска при мультифакториальных болезнях Близнецовый метод Популяционный метод Хромосомы и хромосомные болезни Болезнь Дауна Синдром Патау (трисомия 13) Синдром "кошачьего крика" Аномалии половых хромосом Синдром Шерешевского - Тернера (Х0) Синдром трипло-Х (XXX) Синдром Клайнфелтера (XXY) Синдром XYY |
Молекулярные основы наследственной патологии Ферментопатии Лечение наследственных болезней Заместительная терапия |
Задача 1
Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Пробанд болен, и его родословная имеет следующий вид:
Рис. 1. Графическое изображение родословной по аутосомно-рецессивному типу наследования признака.
Жена пробанда здорова и не содержит в своем генотипе патологических аллелей. Чему равна вероятность рождения у пробанда здорового ребенка?
Решение:
Генная запись скрещивания:
Вероятность рождения здорового ребенка (генотип Аа):
Р = 1/1 = 1 (100%).
Ответ:
Вероятность рождения у пробанда здорового ребенка равна 1 (100%).
Задача 2
Рис. 2. Графическое изображение родословной по голандрическому типу наследования признака.
Решение:
Изучаемый признак встречается только у особей мужского пола в каждом поколении и передаётся от отца к сыну, при этом все мальчики рождаются с этим признаком, то можно думать, что изучаемый ген находится в Y-хромосоме (голандрическое наследование).
У женщин данная аномалия отсутствует.
Задача 3
Составить родословную, состоящую из пяти поколений по аутосомно-доминантному типу наследования.
Решение:
Аутосомно-доминантное наследование:
2. признак встречается у детей, у которых хотя бы один из родителей имеет изучаемый признак;
3. мужчины и женщины с изучаемым признаком встречаются с приблизительно одинаковой частотой.
Рис. 3. Графическое изображение родословной по аутосомно-доминантному типу наследованию признака, состоящей из пяти поколений.
Люди с изучаемым признаком встречаются часто, в каждом поколении; чело-век, имеющий изучаемый признак, рождается в семье, где обязательно хотя бы один из родителей имеет изучаемый признак. Поэтому можно сделать первый предварительный вывод: изучаемый признак является доминантным. В родословной 7 женщин и 6 мужчин имеют изучаемый признак. Можно считать, что изучаемый признак с приблизительно равной частотой встречается и среди мужчин, и среди женщин. Это характерно для признаков, гены которых расположены не в половых хромосомах, а в аутосомах. Поэтому можно сделать второй предварительный вывод: изучаемый признак является аутосомным.
Таким образом, по основным особенностям наследование изучаемого при-знака в этой родословной можно отнести к аутосомно-доминантному типу. Кроме того, эта родословная не обладает набором особенностей, характерных для других типов наследования.
Задача 4
Составить родословную, состоящую из пяти поколений по аутосомно-рецессивному типу наследования.
Решение:
Аутосомно-рецессивное наследование:
1. признак встречается относительно редко, не в каждом поколении;
2. если признак имеется у обоих родителей, то этот признак имеют все их дети;
3. признак встречается и у детей, родители которых не имеют изучаемого признака;
4. мужчины и женщины с изучаемым признаком встречаются с приблизительно одинаковой частотой.
Рис. 4. Графическое изображение родословной по аутосомно-рецессивному типу наследованию признака, состоящей из пяти поколений.
Признак встречается у детей, родители которых не имеют данный признак. Признак встречается относительно редко не в каждом поколении. Мужчины и женщины имеют этот признак в равной степени, что указывает на то, что ген этого признака локализован в аутосоме и передаётся по аутосомно-рецессивному типу.
Символы, используемые при составлении графического изображения родословной:
- особь мужского пола, не имеющая изучаемого признака;
- особь женского пола, не имеющая изучаемого признака;
- особь мужского пола, имеющая изучаемый признак;
- особь женского пола, имеющая изучаемый признак;
- дети одной родительской пары (сибсы);
Задача 5
Определить тип наследования признака. Установить возможные генотипы всех членов родословной.
Рис. 5. Графическое изображение родословной по рецессивному сцепленному с Х-хромосомой типу наследования признака.
Решение:
Признак встречается относительно редко. Признак проявляется у детей, родители которых не имеют этого признака. Изучаемый признак, встречаются у представителей мужского пола примерно в равной степени и очень редко у представителей женского пола (в родословной 5 мужчин и 1 женщина), поэтому можно думать, что изучаемый признак рецессивен и сцеплен с по-лом: обусловливающий его ген расположен в половой Х- хромосоме. Тип наследования: рецессивное сцепленное с Х-хромосомой наследование.
Возможные генотипы всех членов родословной:
Наличие признака - Х a ;
Отсутствие признака – Х A ;
Генотип представителей мужского пола с данным признаком – Х a Y. Генотип мужчин с отсутствием данного признака - Х A Y. Генотип женщины с наличием данного признака - Х a Х a . Возможные генотипы женщин, у которых отсутствует признак - Х A Х A или Х A Х a . Генотипы основателей рода:
Х A Х a ; Х A Y.
Генотип пробанда - Х A Y.
Задача 6
Составить родословную, состоящую из пяти поколений по доминантному, сцепленному с Х-хромосомой типу наследования.
Решение:
Доминантное сцепленное с Х-хромосомой наследование:
Рис. 6. Графическое изображение родословной по доминантному признаку, сцеплённому с Х-хромосой.
Признак встречается в каждом поколении. Признак встречается у детей, у которых хотя бы один из родителей имеет данный признак. Признак встречается и у мужчин и у женщин, но у женщин приблизительно в два раза больше, чем у мужчин. Если изучаемый признак имеет мужчина, то все его дочери будут иметь этот признак, а у всех его сыновей этот признак будет отсутствовать.
Символы, используемые при составлении графического изображения родословной:
- особь мужского пола, не имеющая изучаемого признака;
- особь женского пола, не имеющая изучаемого признака;
- особь мужского пола, имеющая изучаемый признак;
- особь женского пола, имеющая изучаемый признак;
- дети одной родительской пары (сибсы);
Задача 7
Определить тип наследования признака. Установить возможные генотипы всех членов родословной.
Решение:
Люди с изучаемым признаком встречаются в родословной редко, не в каждом поколении, признак встречается у человека, родители которого не имеют изучаемого признака, значит,данный признак рецессивный. При близкородственном скрещивании наблюдается рождение большого количества детей с данным признаком. Признак встречается приблизительно одинаково редко у мужчин и у женщин (у женщин - 3, у мужчин - 2), то можно предположить, что изучаемый признак является аутосомным, т. е. обусловливающий его ген расположен в аутосоме.
Таким образом, по основным особенностям наследование изучаемого признака в этой родословной можно отнести к аутосомно-рецессивному типу
. Кроме того, эта родословная не обладает набором особенностей, характерных для других типов наследования.
Возможные генотипы всех членов родословной:
А – аллель доминантного гена;
а – аллель рецессивного гена.
Генотипы особей, имеющих данный признак: (аа).
Генотипы основателей рода (особь №1 и особь №2) –Аа.
Генотипы остальных особей можно представить так: (А_).
Задача 8
Составить родословную, состоящую из пяти поколений по рецессивному, сцепленному с Х-хромосомой типу наследования.
Решение:
Рецессивное сцепленное с Х-хромосомой наследование:
1) признак встречается относительно редко, не в каждом поколении;
2) признак встречается преимущественно у мужчин, причем у их отцов при-знак, обычно отсутствует, но имеется у дедов (прадедов) по материнской ли-нии;
3) у женщин признак встречается только тогда, когда он имеется и у их отца.
Рис. 8. Графическое изображение родословной с рецессивным сцепленным с Х-хромосомой типом наследования признака.
Символы, используемые при составлении графического изображения родословной:
- особь мужского пола, не имеющая изучаемого признака;
- особь женского пола, не имеющая изучаемого признака;
- особь мужского пола, имеющая изучаемый признак;
- особь женского пола, имеющая изучаемый признак;
- дети одной родительской пары (сибсы);
Задача 9
Определить тип наследования признака. Установить возможные генотипы всех членов родословной.
Рис. 9. Графическое изображение родословной с аутосомно-рецессивным типом ядерного наследования признака.
Решение:
Определение типа наследования признака:
Признак встречается относительно редко, не в каждом поколении; признак встречается и у детей, родители которых не имеют изучаемого признака; мужчины и женщины с изучаемым признаком встречаются с приблизительно одинаковой частотой (2 женщины и 3 мужчины). Если люди с изучаемым признаком встречаются в родословной редко, не в каждом поколении, и если признак встречается у человека, родители которого не имеют изучаемого признака, то можно думать, что изучаемый признак является рецессивным. Если особи разного пола, имеющие изучаемый признак, встречаются приблизительно с одинаковой частотой, например, одинаково часто или одинаково редко, то можно думать, что изучаемый признак является аутосомным, то есть обусловливающий его ген расположен в аутосоме.
Таким образом, можно предположить, что данное графическое изображение родословной принадлежит к аутосомно-рецессивному типу ядерного наследования признака.
Возможные генотипы всех членов родословной:
А – аллель доминантного гена;
а – аллель рецессивного гена.
Генотипа особей, имеющих данный признак (особь №3, №7, №9): (аа).
Геноипы основателей рода: особь №1(аа) и особь №2 (А.).
Генотипы особей: особи №3, №4, №6 (АА).
Генотип особи №5 (Аа).
Генотипы остальных особей можно представить так: (А.).
Задача 10
Решение:
Изучаемый признак встречается только у особей мужского пола в каждом поколении и передаётся от отца к сыну (если отец болен, то все сыновья тоже страдают данным заболеванием), то можно думать, что изучаемый ген находится в У-хромосоме. У женщин данный признак отсутствует, так как по родословной видно, что признак по женской линии не передаётся. Поэтому тип наследования признака: сцепленное с Y-хромосомой, или голандрическое наследование признака. Сцепленное с Y-хромосомой, или голандрическое, наследование характеризуется следующими признаками:
1. признак встречается часто, в каждом поколении;
2. признак встречается только у мужчин;
3. признак передается по мужской линии: от отца к сыну и т.д.
Возможные генотипы всех членов родословной:
Y a – наличие данной аномалии;
Y B – нормальное развитие организма (отсутствие данной аномалии).
Все мужчины, страдающие данной аномалией, имеют генотип: XY a ;
Все мужчины, у которых отсутствует данная аномалия, имеют генотип: XY B .
Ответ:
Сцепленное с Y-хромосомой, или голандрическое наследование.
Генотип прбанда: XY a .
Задача 11
Определите тип наследования, генотип пробанда в следующей родословной:
Решение:
Люди с изучаемым признаком встречаются в родословной редко, не в каждом поколении (только в четвёртом поколении), признак встречается у человека, родители которого не имеют изучаемого признака, то можно думать, что изучаемый признак является рецессивным. В родословной 1 женщина и 1 мужчина имеют изучаемый признак. Можно считать, что изучаемый признак с приблизительно равной частотой встречается и среди мужчин, и среди женщин. Это характерно для признаков, гены которых расположены не в половых хромосомах, а в аутосомах. Поэтому можно сделать второй предварительный вывод: изучаемый признак является аутосомным. А – доминантный ген (организм здоров); а – рецессивный ген (организм болен). Генотип пробанда (женский организм) будет иметь вид: «аа». Все организмы, страдающие данной аномалией, имеют генотип «аа», все организмы, у которых отсутствует аномальный признак, имеют генотип «А_».
Ответ:
Аутосомно-рецессивный тип наследования признака.
Генотип прбанда: аа.
Задача 12
Определите тип наследования, генотип пробанда в следующей родословной:
Решение:
Люди с изучаемым признаком встречаются часто, в каждом поколении; чело-век, имеющий изучаемый признак, рождается в семье, где обязательно хотя бы один из родителей имеет изучаемый признак. Поэтому можно сделать первый предварительный вывод: изучаемый признак является доминантным.
В родословной 5 женщин и 5 мужчин имеют изучаемый признак. Можно считать, что изучаемый признак с приблизительно равной частотой встречается и среди мужчин, и среди женщин. Это характерно для признаков, гены которых расположены не в половых хромосомах, а в аутосомах. Поэтому можно сделать второй предварительный вывод: изучаемый признак является аутосомным.
Таким образом, по основным особенностям наследование изучаемого признака в этой родословной можно отнести к аутосомно-доминантному типу. Кроме того, эта родословная не обладает набором особенностей, характерных для других типов наследования.
Определение генотипа пробанда:
А – доминантный ген (аномалия организма);
а – рецессивный ген (нормальное развитие организма).
Для изучаемого признака характерен аутосомно-доминантный тип наследования. Мальчик имеет изучаемый признак, признак имеется у сестры и у матери, а отсутствует у отца и у второй сестры, значит, мальчик гетерозиготен по данному признаку, ген «А» он получил от отца, а ген «а» - от матери. Генотип пробанда: «Аа».
Ответ:
Аутосомно-доминантный тип наследования признака.
Генотип прбанда: Aа.
Составление родословной начинается со сбора сведений о семье, и прежде всего со сбора сведений о пробанде - индивиде, который является предметом интереса исследователя (врача, педагога). Чаще всего это больной или носитель изучаемого признака. Однако за медико-генетической консультацией могут обращаться и здоровые индивиды. В этом случае используется термин «консультирующийся». В графическом изображении родословной пробанд отмечается соответствующим знаком и стрелкой, которая идет снизу вверх и слева направо. Дети одной родительской пары (братья и сестры) называются сибсами. Если сибсы имеют только одного общего родителя, они называются полусибсами. Различают единоутробных (общая мать) и единокровных (общий отец) сибсов. Семьей в узком смысле называют родительскую пару и их детей (ядерная семья), но иногда и более широкий круг кровных родственников. В последнем случае лучше использовать термин «род».
Обычно родословная собирается в связи с изучением одного или нескольких заболеваний (признаков). Врач или генетик всегда интересуется каким-то конкретным заболеванием или признаком.
В зависимости от цели исследования родословная может быть полной или ограниченной: она может отражать либо клинические признаки, либо генетический статус членов родословной. В любом случае нужно стремиться к наиболее полному составлению родословной по восходящему, нисходящему и боковым направлениям. Чем больше поколении вовлекается в родословную, тем больше информации она может содержать. Однако ее обширность может обусловить появление в ней ошибочных данных. Для уточнения сведений привлекаются различного рода медицинская документация, фотографии родственников, результаты дополнительных исследований. Чем больше глубина и широта генеалогического поиска, тем ценнее и надежнее получаемая информация.
Для наглядности собранные данные изображают в виде определенных символов, некоторые из которых представлены на рис. IХ.1.
Рис. 1Х.1. Символы, наиболее часто используемые при составлении родословных:
1 - лицо мужского пола; 2 - лицо женского пола; 3 - больные; 4 - брак; 5 - кровнородственный брак; 6 - сибсы; 7 - единоутробные сибсы; 8 - единокровные сибсы; 9 - монозигошые близнецы; 10 - дизиготные близнецы; 11 - усыновление; 12 - пол неизвестен; 13 - выкидыш; 14 - медицинский аборт; 15 - умершие; 16 - пробанд; 17 - гетерозиготные индивиды; 18 - гетерозиготная носительница рецессивного гена в Х-хромосоме; 19 - беременность; 20 - бесплодный брак; 21 - лично обследован
Под «клинической» родословной понимают отображение наследования конкретного заболевания или нескольких заболеваний. Максимальное число заболеваний (признаков) в одном символе, т.е. у одного индивида, в графическом изображении не должно превышать четырех нозологических форм или признаков. Если клиническая родословная посвящена анализу только одного конкретного заболевания, то обозначения соответствуют изображению больного мужского пола и больной женского пола. Если в клинической родословной прослеживаются два заболевания, например гипертоническая болезнь и ожирение, то обычно используют следующие обозначения: каждый символ делят на две равные части, при этом больные первым заболеванием (гипертонической болезнью) обозначаютсяа больные с ожирением какВ данной родословной символобозначал бы индивида мужского пола, страдающего и гипертонической болезнью, и ожирением одновременно.
В некоторых случаях для отображения в родословной различных заболеваний используют различающиеся виды штриховки элементов (рис. IX.2). Графическое изображение родословной дополняется обязательными разделами: «Условные обозначения» и «Легенда родословной».
Условные обозначения - это перечень символов, использованных при графическом представлении родословной. Как правило, применяют стандартные значки-символы (рис. IХ.1). Однако в зависимости от задач, целей и особенностей родословных составитель вправе использовать оригинальные (собственные) обозначения с обязательным их объяснением, чтобы исключить возможность неправильных толкований данных. Для пояснения принципов обозначения и составления родословных приведены два примера (рис. 1Х.2 и 1Х.З).
Легенда родословной является обязательным элементом описания родословной. Она включает:
1) подробное описание каждого члена родословной, сведения о котором обязательны или существенны для понимания характера наследования заболевания (признака) или особенностей клинического проявления;
2) перечень источников медицинских и других сведений с содержательной информацией;
3) указание на характер патологического процесса или его локализацию (например, у некоторых членов родословной диагностирована изолированная злокачественная опухоль желудка, у других - множественные неоплазии);
4) указание на время начала заболевания и особенности течения;
5) указание на возраст и причину смерти;
6) описание методов диагностики и идентификации (например, качественный или количественный характер описываемого (признака).
Таким образом, «Легенда родословной» - это информация о членах родословной с подробным изложением любых, но обязательно существенных для анализа сведений.
Поколения обозначаются римскими цифрами сверху вниз, обычно они ставятся слева от родословной. Последнее поколите предков, по которому собрана информация, обозначается как I поколение. Арабскими цифрами нумеруются все элементы одного поколения (весь ряд) слева направо, последовательно. Братья и сестры располагаются в родословной в порядке рождения. Таким образом, каждый член родословной имеет свои координаты, например в родословной, представленной на рис. IХ.2, дедушка пробанда по материнской линии - II-3, болен нейрофиброматозом.
Все индивиды одного поколения должны располагаться строго в один ряд. «Подвешивание» символов между рядами поколений является грубой ошибкой. Если родословная обширна, то поколения можно располагать не горизонтальными рядами, а концентрическими кругами (рис. IX.4). В родословной важно отмечать лично обследованных на присутствие признака заболевания или заболевания.
Исследователь должен стремиться к получению объективного первичного материала, который кладется в основу статистического и генетического анализа.
ГЕНЕТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ РОДОСЛОВНОЙ
Основной целью изучения генеалогических данных является установление генетических закономерностей, связанных с анализируемым заболеванием или признаком.
Для обнаружения наследственного характера признака (болезни) и установления типа наследования используются различные методы статистической обработки полученных данных.
Закономерностям наследования, открытым Менделем, подчиняются только те наследственные заболевания, причиной которых (этиологическим фактором) является мутация одного гена. В зависимости от хромосомной локализации и характеристик гена различают:
аутосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный типы наследования, когда ген расположен в одной из 22 пар аутосом (неполовых хромосом);
Х-сцепленный доминантный и рецессивный типы наследования, когда ген расположен в Х-хромосоме;
Y-сиеготенное (голандрическое) наследование, когда ген расположен в Y-хромосоме;
митохондриалъное (цитоплазматическое) наследование, когда мутация происходит в геноме митохондрий.
Важно понять, что в некоторых случаях расчеты соотношения числа больных и здоровых в одной конкретной семье могут дать неправильное представление о типе наследования. Это бывает обусловлено главным образом случайным характером распределения хромосом в процессе гаметогенеза. В конкретной семье соотношение больных и здоровых детей может значительно отличаться от теоретически ожидаемых соотношений, характерных для определенного типа наследования. Однако характер родословной, особенности передачи заболевания (признака) в поколениях, соответствие критериям наследования того или иного типа позволяют сделать определенный вывод о типе наследования патологии (признака) в конкретной семье.
Рис. 1. Родословная семьи с анемией Минковского Шоффара (аутосомно-доминантный тип наследования)
Рис. 2. Родословная с аутосомно-рецессивным типом наследования болезни (адреногенитальный синдром)
Рис. 3. Родословная семьи с мышечной дистрофией Дюшена (Х-сцепленный рецессивный тип наследования)
Рис. 4. Родословная больных с бронхиальной астмой.
ЗАДАЧИ ПО ГЕНЕТИКЕ.
Задача №1
Девушка, отец которой страдает гемофилией, выходит замуж за здорового мужчину.
Каких детей можно ожидать от этого брака?
Составьте родословную.
Задача №2
Мальчик трех дней, от матери 27 лет, страдающей сахарным диабетом. Родился в срок от первой беременности, с массой тела 4700г, длиной тела - 53 см. Обращал на себя внимание внешний вид ребенка: отечное, лунообразное лицо, короткая толстая шея. С первых часов жизни у него развился синдром дыхательных расстройств. Границы сердца расширены влево до средне-аксиллярной линии. При исследовании в крови обнаружена гипогликемия.
Необходимые дополнительные исследования.
Предположительный диагноз.
Задача №3
Ребенок, 10 месяцев. Родился от первой беременности. Роды в срок с массой тела при рождении 3300г, длиной тела - 52 см. Беременность протекала без особенностей. Закричал сразу. Приложен к груди в первые 30 минут жизни, сосал охотно. В весе прибывал хорошо. На искусственном вскармливании с одного месяца смесью «Тонус». Кожа бледная, голубые глаза. К настоящему времени головку не держит, не сидит, зубы 2/2. Большой родничок 1Х1 см. Игрушек не держит, родителей не узнает. Масса тела 8,5кг, длина тела - 70 см., окружность головы - 45см. При осмотре определяется неприятный запах от ребенка. В родословной болел двоюродный брат данного ребенка.
Ваш предполагаемый диагноз.
Тип наследования данного заболевания.
Задача №4
Проведите анализ приведенных в таблице данных о близнецах с целью определения роли наследственности и факторов внешней среды в развитии признаков:
Примечание: МБ - монозиготные близнецы; ДБ - дизиготные близнецы.
Задача №5
Ребенок от 2 беременности, 2 срочных родов с массой тела 3500г, длиной тела - 52см, окружность головы - 36 см. Первая беременность закончилась мертворождением. Возраст матери 23 года, отца - 25 лет. Родители считают себя здоровыми. Ребенок с первых суток жизни плохо переносит кормление, срыгивает. Отмечались диспепсические проявления, вздутие живота. На третьи сутки появилось желтушное окрашивание кожи и склер, которое после 5-6 суток не имело тенденции к убыванию. Со стороны легких и сердца патологии не выявлено. Печень +4см, селезенка +2см. В возрасте одного месяца наметилось отставание в нервно-психическом развитии (не улыбается, не держит головку в положении на животе). Прибавка массы тела за первый месяц составила 350г. При осмотре окулистом диагностирована катаракта. Лабораторное обследование: общий анализ крови (на 10 сутки) Эр. - 5,2Х10 12 /л; Нв - 140 г/л; Ht - 0,42; Лейк. - 10,2Х10 9 /л; п-2, с-24, л-72, м-2; СОЭ - 3 мм/ч, сахар крови - 2,1 ммоль/л; общий анализ мочи - относительная плотность - 1002; белок - следы; лейкоциты - 0-1 в поле зрения.
Предполагаемый диагноз.
Тип наследования.
Прогноз для будущих сибсов.
Специфика человека, как генетического объекта, отражается на наборе методов, которые используют в генетике человека.
На первое место выходит генеалогический метод , или метод родословных, который предусматривает прослеживание болезни или патологического признака в семье или роду с указанием типа родственных связей между членами родословной. Это один из самых старых и широко используемых методов. Метод применим, если известны прямые родственники обладателя изучаемого признака по материнской и отцовской линии в ряду поколений. Сбор сведений начинается от пробанда , которым называется лицо, первым попавшее в поле зрения исследователя. Обычно это больной или носитель какой-либо мутации. Дети одной родительской пары (братья и сестры) называются сибсами . Метод применяют при установлении наследственного характера изучаемого признака, при определении типа наследования, наличия сцепления, при медико-генетическом консультировании и пр.
Правила составления родословных
1.Родословную изображают так, чтобы каждое поколение находилось на своей горизонтали или радиусе (для обширных родословных). Поколения нумеруются римскими цифрами, а члены родословной – арабскими.
2.Составление родословной начинают от пробанда. Расположите символ пробанда (в зависимости от пола - квадратик или кружок, обозначенный стрелочкой) так, чтобы от него можно было рисовать родословную как вверх, так и вниз.
3.Сначала рядом с пробандом разместите символы его родных братьев и сестер в порядке рождения (слева направо), соединив их графическим коромыслом.
4.Выше линии пробанда укажите родителей, соединив их друг с другом линией брака.
5.На линии (радиусе) родителей изобразите символы ближайших родственников и их супругов, соединив соответственно их степени родства.
6.На линии пробанда укажите его двоюродных и т.д. братьев и сестер, соединив их соответствующим образом с линией родителей.
7.Выше линии родителей изобразите линию бабушек и дедушек.
8.Если у пробанда есть дети или племянники, расположите их на линии ниже пробанда.
9.После изображения родословной (или одновременно с ним) соответствующим образом покажите обладателей или гетерозиготных носителей признака (чаще всего гетерозиготные носители определяются уже после составления и анализа родословной).
10.Укажите, если это возможно, генотипы всех членов родословной.
11.Если в семье несколько наследственных заболеваний, не связанных между собой, составляйте родословную доля каждой болезни по отдельности.
Анализ родословной
При анализе родословных следует учитывать ряд особенностей разных типов наследования признаков. Типы наследования :
ü Аутосомно-доминантное наследование – наследование доминантных признаков, не сцепленных с полом. Такие признаки встречаются в родословной часто, практически во всех поколениях, одинаково часто у представителей обоих полов; если носителем является один из родителей, то признак проявляется либо у всех потомков, либо у половины. По этому типу наследуются карликовость, наличие веснушек, шестипалость, близорукость и т.д.
ü Аутосомно-рецессивное наследование – наследование, при котором не сцепленные с полом признаки фенотипически проявляются только у гомозигот по рецессивным аллелям. Признак встречается редко, не во всех поколениях, одинаково часто у представителей обоих полов; признак может проявиться у детей, даже если родители не обладают этим признаком; если один из родителей является носителем признака, то признак у детей либо не проявится, либо проявится у половины потомства. Так наследуются сахарный диабет, некоторые формы шизофрении, рыжие волосы, отрицательный резус-фактор и др.
Часто аутосомно-рецессивное наследование признака проявляется в случае кровнородственных браков
ü Доминантное Х-сцепленное наследование – признак чаще встречается у лиц женского пола, так как они могут его наследовать с равной вероятностью как от отца, так и от матери, а мужчины могут наследовать его только от матерей. Если мать больна, а отец здоров, то признак передается потомству независимо от пола, и может проявляться как у мальчиков, так и у девочек. Если мать здорова, а отец болен, то у всех дочерей признак будет проявляться, а у сыновей – нет. Потемнение эмали зубов и др.
ü Рецессивное Х-сцепленное наследование – признак чаще встречается у лиц мужского пола, обычно проявляется через поколение; если оба родителя здоровы, но мать гетерозиготна, то признак часто проявляется у 50% сыновей; если отец болен, а мать гетерозиготна, то обладателями признака могут стать и лица женского пола. Гемофилия, дальтонизм и др.
ü Y-сцепленное наследование – признак встречается только у лиц мужского пола; если отец несет признак, то, как правило, этим признаком обладают все его сыновья. Гипертрихоз и др.
Митохондриальное, или цитоплазматическое наследование
–
это наследование генов, локализованных в ДНК митохондрий. Особенности этого типа наследования определяются тем, митохондрии в клетках человека всегда имеют материнское происхождение, поскольку попадают в зиготу только с цитоплазмой яйцеклетки (головка спермиев практически лишена цитоплазмы и цитоплазмтических структур). Митохондриальная ДНК содержит несколько тысяч генов. Мутации этих генов приводят к развитию довольно тяжелых заболеваний нервной, мышечной системы и органов чувств, которые составляют особую группу патологии человека - митохондриальные болезни.
Для митохондриального наследования характерны следующие черты:
Болезнь передается только от матери; б
олеют и мальчики, и девочки; б
ольные отцы не передают болезни ни дочерям, ни сыновьям.
К митоходриальным болезням относятся: атрофия зрительного нерва Лебера, прогрессирующая офтальмоплегия, синдром Цельвегера, синдром Кернса-Сейра, митохондриальная миопатия и др.
Тема: Изучаем родословную.
Учитель МБОУ СОШ №19 г.Йошкар-Олы Демина И.А., учитель биологии
Цель: изучить родословную
Задачи урока:
1.Углубить и расширить знания учащихся о методах изучения генетики человека
2.Дополнить знания о генеалогическом методе изучения генетики человека
3.Показать возможность использования родословных для определения характера наследования признака и прогнозирования появления наследственных болезней у человека.
4.Воспитывать интерес к здоровому образу жизни.
Целевая аудитория: 9 класс.
Ход занятия:
Вводное слово учителя.
Родословная – один из методов изучения генетики человека.
Вспомните, какие методы используют для изучения генетики человека? Дайте каждому методу краткую характеристику.
(ответы учащихся):
Близнецовый метод -
Изучение развития признаков у близнецов
Биохимический метод –
Обнаружение заболеваний обмена веществ при помощи исследований биологических жидкостей (моча, кровь, амниотическая жидкость)
Изучение причин изменения активности определенных ферментов
Цитогенетический метод –
Изучение развития нормальных и патологических признаков в ходе онтогенеза
Генеалогический метод –
Выяснение родственных связей
Прослеживание наследования нормальных или патологических признаков в семье на основе составления родословных)
Генеалогический метод основан на составлении родословной человека и изучении характера наследования признака. Впервые этот метод был предложен Ф. Гальтоном в 1865 г. Суть его состоит в установлении родословных связей и определении доминантных и рецессивных признаков и характера их наследования. Особенно эффективен этот метод при исследовании генных мутаций.
Генеалогический метод включает в себя два этапа:
Составление родословной и её графическое изображение;
Генетический анализ полученных данных.
Первый этап.
Для того чтобы составить родословную надо собрать данные обо всех родственниках обследуемого.
Затем ее графически изобразить с помощью условных обозначений.
Второй этап.
Проводим анализ полученных данных.
Первая задача при анализе родословной – установление наследственного характера признака (доминантный или рецессивный). Давайте вспомним:
Какой признак называют доминантный?
Какой признак называют рецессивный?
Вторая задача – установить тип наследования.
В зависимости от локализации и свойств гена различают следующие типы наследования:
Аутосомно-доминантный;
Аутосомно-рецессивный;
Х и Y-сцепленное наследование;
Давайте вспомним:
Что такое аутосомы? (неполовые хромосом, парные хромосомы, одинаковые у мужских и женских организмов. ).
А что значит аутосомно-доминантный и аутосмно-рецессивный тип наследования? (признаки которые находятся в этих хромосомах)
А что значит Х и У – сцепленное наследование ?(Гены, локализованные в половых хромосомах, обозначают как сцепленные с полом)
Рассмотрим признаки некоторых типов наследования.
Аутосомно-доминантный тип наследования
Аутосомно-рецессивный тип наследования
Х-сцепленный рецессивный тип наследования
1)признак проявляется в каждом поколении;
2)признаком обладает ребенок у родителей – обладателей признака;
4)вероятность наследования 100 % (если хотя бы один родитель гомозиготен), 75 % (если оба родителя гетерозиготны) и 50 % (если "один родитель гетерозиготен).
1)признак проявляется не в каждом поколении;
2)признаком обладает ребенок (гомозигота), рожденный от родителей (гетерозигот), не обладающих данным признаком;
3)признаком обладают в равной степени мужчины и женщины;
4)вероятность наследования 25 % (если оба родителя гетерозиготны), 50 % (если один родитель гетерозиготен, а второй гомозиготен по рецессивному признаку) и 100 % (если оба родителя рецессивные гомозиготы).
1)чаще признак встречается у лиц мужского пола;
2)чаще признак проявляется через поколение;
3)если оба родителя здоровы, но мать гетерозиготна, то признак часто проявляется у 50% сыновей;
4)если отец болен, а мать гетерозиготна, то бладателями признака могут быть и лица женского пола;
Так наследуются у человека гемофилия, дальтонизм, умственная отсталость с ломкой Х-хромосомой, мышечная дистрофия Дюшенна, синдром Леша-Найхана и др.
Обобщение.
Таким образом сформулируйте что передается из поколения в поколение в родословной? (наследственный признак)
С какой целью изучают передачу признака из поколения в поколение? (чтобы понять как может сказаться на наследстве тот или иной признак.. В больших городах есть мед.центры куда обращаются молодые семьи, чтобы узнать может ли проявиться мутантный ген в потомстве, если есть какие-либо проевления заболеваний у предков)
Как же создать модель передачи признака из поколения в поколение?)
Решите задачу
Решите задачу и составьте родословную семьи по данным задачи, отметив членов семьи, имеющих изучаемый признак.
Решите задачу и составьте родословную семьи по данным задачи, отметив членов семьи, имеющих изучаемый признак.
Решите задачу и составьте родословную семьи по данным задачи, отметив членов семьи, имеющих изучаемый признак.
Решите задачу и составьте родословную семьи по данным задачи, отметив членов семьи, имеющих изучаемый признак.