В настоящей работе представлен обзор данных о беременности при некоторых ревматических заболеваниях с акцентом на антифосфолипидный синдром (АФС). АФС представляет собой системное аутоиммунное заболевание, связанное с тромбозами сосудов и/или повторными эпизодами гибели плода в условиях стабильно повышенного уровня антифосфолипидных антител. Антифосфолипидные антитела – это гетерогенная группа антител, которые реагируют на фосфолипиды, фосфолипид-связывающие белки и комплексы фосфолипидов с белками. Антифосфолипидные антитела могут оказывать влияние на рост и развитие плода, и это воздействие может проявляться на любой стадии беременности. Проанализированы факторы, влияющие на исход беременности, развитие неонатальной патологии, оценены риски возможных осложнений ревматических заболеваний у данной категории пациентов. Особое внимание уделено вопросам планирования и подготовки к беременности. Тактика ведения беременных с АФС, режим дозирования во многом зависят от предшествующего анамнеза (наличия/отсутствия неплацентарных тромбозов, количества спонтанных абортов, предшествующей терапии). В связи с этим в статье определены клинические группы с различными видами терапии.
Следует отметить, что некоторые обсуждаемые средства медикаментозного лечения не являются одобренными национальными регулирующими органами (Росздравнадзор, FDA и др.) и, как правило, в реальной клинической практике назначаются без официальных показаний («off label»).
Ключевые слова: антифосфолипидный синдром, беременность, профилактика обострений.
Для цитирования: Трофимов Е.А., Трофимова А.С. Антифосфолипидный синдром: особенности течения у беременных и варианты терапии // РМЖ. 2016. № 15. С. 1032–1036.
Для цитирования: Трофимов Е.А., Трофимова А.С. Антифосфолипидный синдром: особенности течения у беременных и варианты терапии // РМЖ. Мать и дитя. 2016. №15. С. 1032-1036
The course of antiphospholipid syndrome during pregnancy and its therapy
Trofimov E.A., Trofimova A.S.
I.I. Mechnikov North-West State Medical University, St. Petersburg
The paper reviews the data on the course of the pregnancy in certain rheumatic diseases, in particular, in antiphospholipid syndrome (AFS). AFS is a systemic autoimmune disorder which is characterized by chronic increase in antiphospholipid antibody levels and manifests itself as vascular thrombosis and/or recurrent fetal loss. Antiphospholipid antibodies are a heterogeneous group antibodies reactive against phospholipids, phospholipid-binding proteins, and phospholipid-protein complexes. Antiphospholipid antibodies affect fetal growth and development during each each stage of the pregnancy. The factors which affect pregnancy outcome and neonatal pathology are analyzed. The risks of potential complications of rheumatic diseases in these patients are evaluated. Special attention is given to the planning and preparing for pregnancy. Management of pregnancy in AFS and dosing regimen mainly depend on medical history, i.e., non-placental thrombosis, the number of spontaneous abortions, and prior therapy. Considering this, clinical groups with different therapy were described in the paper. It should be noted that some of the drugs under discussion are not approved by national regulatory authorities (Russian Federal Service for Surveillance on Consumer Rights Protection and Human Wellbeing, Food and Drug Administration etc.) and are generally prescribed for an off-label use in real-world clinical practice.
Key words: antiphospholipid syndrome (AFS), pregnancy, prevention of exacerbations.
For citation:
Trofimov E.A., Trofimova A.S. The course of antiphospholipid syndrome during pregnancy and its therapy // RMJ. 2016. № 15. P. 1032–1036.
Статья посвящена особенностям течения антифосфолипидного синдрома у беременных и вариантам терапии
Беременность существенным образом влияет на иммунную систему матери: депрессия клеточного звена иммунитета, повышенная секреция иммуноглобулинов, снижение функции лимфоцитов вследствие экспрессии особых белков PSP (pregnancy-specific proteins). Все эти преобразования направлены на выживание плода. Процессы изменения цитокинового профиля Т-хелперов 2 типа являются доминирующими в поддержании «иммунотолерантности» при беременности и могут влиять на различные аутоиммунные заболевания. Существует ряд феноменов, с помощью которых можно увидеть влияние ревматической патологии на беременность, и наоборот. Процессы эти носят разнонаправленный характер: с одной стороны, может отмечаться как дебют системного аутоиммунного заболевания (САЗ), так и обострение существующей патологии (например, вспышка люпус-нефрита), с другой стороны, описаны многочисленные случаи ремиссии, индуцированной беременностью, у пациенток с ревматоидным артритом. Кроме того, аутоиммунная дисфункция, характерная для САЗ, наличие антифосфолипидных антител (АФА) могут привести к повышению риска выкидыша, гибели плода и преэклампсии. Трансплацентарный транспорт патологических макромолекул, особенно анти-Ro/La или SS-A, SS-B антител, напрямую влияет на плод и повышает вероятность развития неонатальной волчанки. Наконец, высокая иммуновоспалительная активность, поражение внутренних органов в рамках САЗ могут оказать существенное влияние на показатели материнской и фетальной смертности.
Беременность вызывает множество физиологических изменений в организме матери помимо дисфункции иммунной системы. Так, отмечается значительное увеличение объема циркулирующей крови (до 40–45%), что может усугубить течение заболеваний почек или сердечно-сосудистой системы. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) увеличивается примерно на 50% при нормальном течении беременности, поэтому у пациентки с предшествующей протеинурией почти наверняка будет отмечаться некоторое увеличение количества белка в моче. В результате изменений коагуляционного звена гемостаза, активности тромбоцитов, фибринолиза, венозного стаза, компрессии сосудов беременной маткой, вынужденного постельного режима повышается вероятность тромботических осложнений. Отмечаются отек и кровоточивость десен, желудочно-пищеводный рефлюкс, значительные потери костной массы из-за беременности, лактации, а также возможного применения глюкокортикостероидов (ГКС). Таким образом, даже нормальная беременность может усугубить течение САЗ.
Физиологические или патологические изменения, в т. ч. вызванная беременностью гипертензия, могут также имитировать активность САЗ, что представляет собой определенные трудности при проведении дифференциального диагноза. Например, покраснение или гиперпигментацию лица легко спутать с центробежной скуловой сыпью по типу «бабочки». Ладонная эритема у беременных может выглядеть, как кожный васкулит. Физиологический лейкоцитоз, анемия и низкий уровень тромбоцитов вследствие гемодилюции, распространенной у беременных, могут имитировать гематологические проявления САЗ. В результате повышения уровня фибриногена, анемии может отмечаться ускорение скорости оседания эритроцитов, и данный параметр не может быть объективным маркером активности заболевания. Многие женщины предъявляют жалобы на диффузные артралгии, боли в мышцах и костях, особенно во время первой беременности. Гипертензия, протеинурия, почечная недостаточность и отеки, связанные с гестозом, могут имитировать различные заболевания или их обострение, включая волчаночный нефрит, острую склеродермическую нефропатию, рецидив васкулита, некротизирующего гломерулонефрита. HELLP-синдром – вариант преэклампсии, характеризующийся низким количеством тромбоцитов, повышенным уровнем печеночных ферментов, гемолизом, болью в животе, может имитировать системную красную волчанку (СКВ) или обострение системного васкулита. Наконец, эклампсию, которая включает в себя судорожный синдром или нарушение мозгового кровообращения, можно спутать с поражением центральной нервной системы при СКВ или нейроваскулитом.
Антифосфолипидный синдром
В начале 1950-х гг. антифосфолипидный синдром (АФС) был описан как вариант СКВ или волчаночноподобного синдрома. Однако очень скоро было установлено, что связь между гиперпродукцией АФА и тромботическими нарушениями наблюдается в отсутствие достоверных клинических и серологических признаков СКВ или какого-либо другого ведущего заболевания. Для определения этой новой нозологической формы был предложен термин «первичный антифосфолипидный синдром».
Разработка методов радиоиммунологического (1983) и иммуноферментного анализа для определения антител к кардиолипину способствовала расширению исследований, касающихся роли АФА при заболеваниях человека. Оказалось, что эти антитела являются серологическим маркером своеобразного симптомокомплекса, включающего венозные и/или артериальные тромбозы, различные формы акушерской патологии (в первую очередь привычное невынашивание беременности), тромбоцитопению, а также другие разнообразные неврологические, кожные, сердечно-сосудистые, гематологические нарушения. В 1986 г. G. Hughes et al. предложили обозначать этот симптомокомплекс как АФС. В 1994 г. на VI международном симпозиуме, посвященном изучению АФА, было предложено называть АФС синдромом Hughes – по имени английского ревматолога, впервые описавшего его и внесшего наибольший вклад в разработку этой проблемы.
В 2006 г. в Сиднее произошел последний пересмотр критериев этого заболевания. Несколько изменена была трактовка клинических проявлений, в лабораторные критерии добавлены антитела к бета-2 гликопротеину I (АБ2ГП) (табл. 1). На основе австралийских критериев в настоящее время строится практическая диагностика АФС.
Клинический спектр проявлений, которые связывают с АФС, достаточно широк: мигрень, артриты/артралгии, легочная гипертензия, livedo reticularis, язвы ног и др. Хотя большинство из них не были включены в итоговые критерии диагностики АФС от 2006 г., место этих феноменов активно обсуждается в литературе.
Потеря беременности является частым осложнением АФС в акушерской практике, кроме того, обращает на себя внимание тот факт, что преэклампсия и эклампсия часто встречаются при сочетании АФС и СКВ. HELLP-синдром в сочетании с циркуляцией АКЛА протекает тяжелее и часто встречается во II, а не III триместре. Риск развития инфаркта печени у пациентов с HELLP-синдромом, ассоциированным с АКЛА, увеличивается в 30 раз по сравнению с таковым при серонегативном варианте HELLP-синдрома . Кроме того, при АФС часто развиваются другие множественные тромботические осложнения, которые требуют более агрессивного лечения, чем у пациентов с традиционным течением HELLP-синдрома. Сама по себе беременность является фактором риска развития гиперкоагуляции, и при появлении АФС вероятность тромбозов у матери существенно увеличивается. В редких случаях во время беременности может формироваться катастрофический АФС: в проанализированных работах было выявлено 15 случаев, характерной особенностью которых явился тот факт, что почти половина пациенток до этого имела в анамнезе латентно протекающий АФС . Пациентки могут иметь и другие гематологические осложнения АФС, такие как выраженная тромбоцитопения во II и III триместрах беременности.
Наиболее распространенными нежелательными явлениями, связанными с АФС у беременных, являются преждевременные роды и задержка внутриутробного развития. Преждевременные роды наиболее часто встречаются у пациенток, у которых есть сочетание АФС и СКВ, а заболеваемость колеблется от 10 до 40%. В одном исследовании авторы попытались определить причины неблагоприятных неонатальных исходов (преждевременные роды, задержка внутриутробного развития, низкая оценка по шкале Апгар). Такими факторами явились присутствие ВАК, АКЛА, АБ2ГП антител, наличие в анамнезе сосудистых тромбозов перед беременностью. При отсутствии этих факторов (даже при наличии предшествующего отягощенного акушерского анамнеза) отмечался более благоприятный неонатальный исход .
В редких случаях у плода или новорожденного формируются тромбозы вследствие трансплацентарного транспорта АФА. В таких случаях речь может идти о наличии неонатального АФС . Риск тромбозов в данной когорте пациентов уменьшается вместе со снижением концентрации материнских АФА, однако в дальнейшем отмечаются затруднение обучаемости, снижение памяти и других когнитивных функций. В настоящее время существуют регистры (European registry to babies born to mothers with antiphospholipid syndromе) по наблюдению за отдаленными нейропсихическими последствиями неонатального АФС .
ВАК, по-видимому, является наиболее важным фактором риска неблагоприятного исхода беременности, в т. ч. ее потери. В настоящее время способы определения концентрации ВАК являются нестандартизованными в отличие от тестов, связанных с определением антикардиолипинов и бета-2 гликопротеина I. В настоящее время завершается многоцентровое проспективное наблюдательное исследование PROMISSE, основная цель которого – наблюдение за АФС-позитивными и СКВ-ассоциированными беременными женщинами. Недавний анализ промежуточных данных установил, что только уровень ВАК является единственным лабораторным маркером АФС, связанным с такими неблагоприятными исходами беременности, как интранатальная гибель плода, задержка внутриутробного развития и преждевременные роды . С другой стороны, появляются данные о том, что только совокупность ВАК, АКЛА и АБ2ГП у конкретной пациентки является предиктором интранатальной гибели плода . Эта информация несколько обнадеживает тех пациенток, которые имеют низкий или умеренный титр АКЛА, АБ2ГП. Для своевременной оценки риска тромбозов у пациенток с АФС необходимо проводить тщательный скрининг на наличие маркеров наследственной тромбофилии (гены фибринолиза: PAI-I, PLAT; гены тромбоцитарных рецепторов: ITGA2, ITGB3, Gplba; гены системы свертывания крови: Fl, F2, F5, F7), наличие гипергомоцистеинемии . В последнее время появляются данные о взаимосвязи изменения уровня комплемента в сыворотке во время беременности и неблагоприятных исходов. Интерпретация этого феномена представляется весьма затруднительной: при эклампсии и первичном АФС возможно повышение титра, а при СКВ и вторичном АФС – гипокомплементемия. Комплемент является важным прогностическим фактором неблагоприятного исхода беременности и смертности в мышиной модели АФС , представляется вероятным, что активация системы комплемента играет такую же негативную роль и в человеческой популяции.
Рекомендации по ведению беременных женщин с АФС
Своевременное становление лечения акушерского АФС относится к 1980–1985 гг., когда пациентки с наличием АКЛА, ВАК и акушерскими неудачами стали получать ГКС (преднизолон) и ацетилсалициловую кислоту (АСК) в небольших дозах. Более того, дозу ГКС постепенно увеличивали вплоть до достижения ВАК или другими маркерами АФС приемлемых уровней. В 1990-х гг. исследования показали, что низкие дозы гепарина в сочетании с малыми дозами АСК оказались столь же эффективными, как ГКС, но с гораздо меньшим количеством побочных эффектов. На сегодняшний момент комбинация антитромбоцитарных препаратов и прямых антикоагулянтов является стандартной: дозировка низкомолекулярного гепарина (НМГ) обычно – 40 мг эноксапарина ежедневно, некоторые специалисты используют 30 мг 2 р./сут, доза для нефракционированного гепарина (НФГ) обычно – 5000 ЕД 2 р./сут .
Исследования показывают, что сочетание низких доз гепарина и низких доз АСК более эффективно, чем монотерапия АСК , с успешностью около 75% против 40%. Не получено принципиальных отличий между малыми и высокими дозами антикоагулянтов, а также НФГ и НМГ гепарина . Такой вид терапии относится к первой линии и является наиболее эффективным в плане профилактики потери беременности на ранних сроках .
Терапия второй линии включает в себя применение внутривенного человеческого иммуноглобулина (ВВИГ). Некоторые эксперты на этом этапе рекомендуют увеличение дозы гепарина до общетерапевтических доз. В единственном контролируемом исследовании с использованием ВВИГ не было получено достоверного улучшения исходов беременности. Однако существует значительное количество неконтролируемых исследований, опубликованных клинических случаев с блестящим эффектом при комбинированном применении ВВИГ, низких доз АСК и НМГ. При дальнейшем повышении уровня АКЛА, ВАК с успехом может применяться плазмаферез. Наиболее перспективными методами лечения АФС в будущем являются ингибирование комплемента , а также применение средств генно-инженерной биологической терапии .
Лечение средними/высокими дозами ГКС в настоящее время практически не применяется из-за отсутствия доказательств их эффективности и негативного воздействия на организм как матери, так и плода. Применение ГКС оправданно, только если АФС развивается на фоне какого-то заболевания (СКВ, болезни Шегрена и др.). Использование ГКС в этих случаях направлено на лечение не АФС, а основного заболевания.
В послеродовом периоде антикоагулянтная терапия должна быть продолжена на срок от 6 до 8 нед. даже у пациенток без тромбозов в анамнезе.
Тактика ведения беременных с АФС, режим дозирования во многом зависят от предшествующего анамнеза (наличия/отсутствия неплацентарных тромбозов, количества спонтанных абортов, предшествующей терапии). В связи с этим можно выделить следующие подгруппы:
1. Пациентки только с серологическими маркерами АФС (без предшествующей беременности, с одним эпизодом необъяснимого спонтанного аборта до 10 нед. гестации), без тромбозов в анамнезе.
Тактика ведения этой категории женщин заключается в применении малых доз АСК, которая назначается на весь период беременности и в течение 6 мес. после родоразрешения.
При наличии у беременных высокопозитивных АКЛА (более 65 ЕД GPL) целесообразно назначение НМГ. Риск развития тромботических осложнений высок не только во время беременности, но и в послеродовом периоде (в течение 6 мес. после родов). При родоразрешении естественным путем целесообразно возобновление лечения НМГ в послеродовом периоде. В случае проведения кесарева сечения введение НМГ отменяется за 2-3 дня и возобновляется в послеродовом периоде с последующим переходом на прием непрямых антикоагулянтов.
2. Пациентки с АФС без неплацентарных тромбозов в анамнезе и женщины с серологическими маркерами АФС и двумя или более необъяснимыми спонтанными абортами (до 10 нед. гестации) в анамнезе.
Тактика ведения данной категории беременных заключается в сочетанном применении малых доз АСК (50–150 мг/сут) с момента зачатия до родоразрешения и НФГ (эноксапарина и др.) или НФГ (5000–10 000 ЕД каждые 12 ч) с момента документированной беременности и до родов. Через 12 ч после родов необходимо возобновить лечение НМГ, НФГ (или варфарином).
Длительная терапия гепарином у беременных женщин может приводить к развитию остеопороза. Вследствие этого все беременные, получающие гепаринотерапию, обязательно должны принимать препараты кальция (1500 мг/сут) и витамина D3 (не менее 1000 МЕ/сут).
3. Пациентки с АФС и неплацентарными тромбозами в анамнезе (получавшие варфарин до беременности).
Необходимо до 6 нед. беременности отменить варфарин. В последующем беременная принимает АСК в низких дозах в сочетании с НФГ.
4. При неэффективности стандартной терапии в период следующей беременности
применяют иммуноглобулин в/в 0,4 г/кг в течение 5 сут каждый месяц беременности.
Литература
1. Miyakis S., Lockshin M.D., Atsumi T. et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for define antiphospholipid syndrome (APS) // J Thromb Haemost. 2006. Vol. 4. Р. 295–306.
2. Tsirigotis P., Mantzios G., Pappa V. et al. Antiphospholipid syndrome: a predisposing factor for early onset HELLP syndrome // Rheumatol Int. 2007. Vol. 28. Р. 171–174.
3. Gomez-Puerta J., Cervera R., Espinosa G. et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome during pregnancy and puerperium: maternal and fetal characteristics of 15 cases // Ann Rheum Dis. 2007. Vol. 66. Р. 740–746.
4. Ruffatti A., Calligaro A., Hoxha A. et al. Laboratory and clinical features of pregnant women with antiphospholipid syndrome and neonatal outcome // Arthritis Care Res. 2010. Vol. 62. Р. 302–309.
5. Boffa M.C., Lachassinne E. Infant perinatal thrombosis and antiphospholipid antibody: a review // Lupus. 2007. Vol. 16. Р. 634–641.
6. Mekinian A., Lachassinne E., Nicaise-Roland P. et al. European registry to babies born to mothers with antiphospholipid syndrome // Ann Rheum Dis. 2013. Vol. 72. Р. 217–222.
7. Lockshin M.D., Kim M., Laskin C.A. et al. Prediction of adverse pregnancy outcome by the presence of lupus anticoagulant, but not anticardiolipin antibody, in patients with antiphospholipid antibody // Arthritis Rheum. 2012. Vol. 64. Р. 2311–2318.
8. Ruffatti A., Tonello M., DelRoss T. et al. Antibody profile and clinical course in primary antiphospholipid syndrome with pregnancy morbidity // Thromb Haemost. 2006. Vol. 96. Р. 337–341.
9. Danowski A., de Azevedo M.N., de Souza Papi J.A. et al. Determinants of risk for venous and arterial thrombosis in primary antiphospholipid syndrome and antiphospholipid syndrome with systemic lupus erythematosus // J Rheumatol. 2009. Vol. 36. Р. 1195–1199.
10. Gris J.C., Perneger T.V., Quere I. et al. Antiphospholipid/antiprotein antibodies, hemostasis-related autoantibodies, and plasma homocysteine as risk factors for a first early pregnancy loss: a matched case-control study // Blood. 2003. Vol. 102. Р. 3504–3513.
11. Salmon J.E., Girardi G., Holers N.M. Activation of complement mediates antiphospholipid antibody-induced pregnancy loss // Lupus. 2003. Vol. 12. Р. 535–538.
12. Cowchock F.S., Reece E.A., Balaban D. et al. Repeated fetal losses associated with antiphospholipid antibody: a collaborative randomized trial comparing prednisone with low-dose heparin treatment // Am JObstet Gynecol. 1992. Vol. 166. Р. 1318–1323.
13. Rai R., Cohen H., Dave M. et al. Randomized controlled trial of aspirin and aspirin plus heparin in pregnant women with recurrent miscarriage associated with phospholipid antibody (or antiphospholipid antibody) // BMJ. 1997. Vol. 314. Р. 253–256.
14. Kutteh W.H. Antiphospholipid antibody-associated recurrent pregnancy loss: treatment with heparin and low-dose aspirin is superior to low-dose aspirin alone // Am J Obstet Gynecol. 1996. Vol. 174. Р. 1584–1589.
15. Ziakas P.D., Pavlou M., Voulgarelis M. Heparin treatment in antiphospholipid syndrome with recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis // Obstet Gynecol. 2010. Vol. 115. Р. 1256–1261.
16. Mak A., Cheung M.W.L., Cheak A.A.C. et al. Combination of heparin and aspirin is superior to aspirin alone in enhancing live births in patients with recurrent pregnancy loss and positive anti-phospholipid antibodies: a meta-analysis of randomized controlled trials and meta-regression // Rheumatology. 2010. Vol. 49. Р. 281–288.
17. Fishman P., Falach-Vaknine E., Zigelman R. et al. Prevention of fetal loss in experimental anti-phospholipid syndrome by in vitro administration of recombinant interleukin-3 // J Clin Invest. 1993. Vol. 41. Р. 1834–1877.
Женщин, у которых в анамнезе возникает несколько неудачных беременностей, обязательно обследуют на наличие антифосфолипидного синдрома (АФС), или синдрома Хьюза. Это аутоиммунное нарушение несовместимо с беременностью, но если назначить необходимое лечение, у женщин появляется шанс стать матерью.
Антифосфолипидный синдром ― совокупность клинических и лабораторных симптомов, возникновение которых обусловлено ростом антител к фосфолипидам (это соединения, которые формируют клеточные мембраны). Патология возникает, когда в работе иммунной функции случается сбой. Организм начинает вырабатывать антитела, чтобы «уничтожить» фосфолипиды, поскольку начинает воспринимать их как инородные тела. Это вызывает проблемы свертываемости крови, повышает риск тромбообразования, закупорки вен. На фоне патологии резко снижается количество тромбоцитов в крови, возникает невынашивание беременности, могут формироваться различные акушерские патологии.
Официальная медицина выдвигает несколько возможных причин развития АФС, но точного ответа на вопрос, что провоцирует такой сбой иммунитета, найти невозможно.
Вероятные факторы развития АФС:
- генетическая предрасположенность (имеет место, если в семейном анамнезе были случаи АФС);
- тяжелые инфекционные заболевания в анамнезе. В клетках вирусов и бактерий присутствуют фосфолипиды и для уничтожения микроорганизмов иммунная система запускает синтез антител, которые иногда перестают распознавать «плохие» фосфолипиды, и вместо них уничтожают человеческие;
- длительное лечение сильнодействующими лекарствами (гормонотерапия, прием психотропных веществ и др.);
- пассивная передача антител к фосфолипидам ― возможен переход материнских антител к плоду, что вызывает АФС у новорожденного;
- красная волчанка (АФС часто развивается на фоне системных заболеваний);
- онкологические процессы.
АФС часто протекает в бессимптомной форме, но не исключается и развитие специфических симптомов. Один из них ― тромбоз вен. У женщины поражаются вены на ногах, появляются отеки тканей, трофические язвы.
Но АФС может проявляться не только внешними признаками. Нередко у больных женщин диагностируют повреждение сосудов и вен внутренних органов. Может поражаться печень, сердце, зрительный нерв, почки. В зависимости от степени поражения вен, возникают соответствующие симптомы:
- Если патологический процесс затрагивает легкие, развивается легочная тромбоэмболия, которая сопровождается существенной одышкой, болезненными ощущениями за грудиной, кровохарканием, кашлем.
- При появлении признаков ишемической атаки, судорог, психических расстройств, частых головокружений, мигрени необходимо исключить поражение мозговых артерий.
- Гипертензия, признаки эндокардита, отклонения при эхокардиографии могут указывать на глобальное поражение сердечно-сосудистой системы.
- Ухудшение зрения, беганье «мушек» перед глазами указывает на влияние АФС на зрительный аппарат женщины.
Важно! Специфическим симптомом АФС можно назвать «сосудистую сеточку». Ее можно заметить на бедрах, лодыжках, стопах.
Особенности течения антифосфолипидного синдрома во время беременности
АФС развивается у 5% населения, среди которого преобладают женщины. Чем опасен АФС при беременности? Дело в том, что на этапе формирования плаценты возникает множество сосудов. Антитела, которые вырабатывает женский организм, устремляются к плаценте и провоцируют закупорку сосудов, вызывая серьезные осложнения, включая выкидыш и внутриутробную гибель малыша.
Как правило, все осложнения возникают после 12 недели гестации. К сожалению, неблагоприятный исход констатируется в 90% случаев. Если же диагноз был установлен своевременно, этот показатель снижается до 30%.
На заметку! Заподозрить АФС у женщины можно после трех случаев невынашиваемости беременности подряд.
Патология может проявляться в разных формах:
- внезапная гибель плода в утробе без видимых причин;
- развитие тяжелой преэклампсии или плацентарной недостаточности, что привело к смерти малыша;
- более трех спонтанных абортов (в течение первых 10 недель), которые не были вызваны хромосомными аномалиями, заболеваниями женщины и другими очевидными причинами.
Эти патологические процессы влияния болезни на беременность можно свести к следующему:
- выработка антител активизирует массовое тромбообразование;
- в ответ на стремительное разрушение фосфолипидных белков развивается воспаление;
- в результате поражения сосудов и воспалительного процесса запускается механизм самоуничтожения клеток (апоптоз);
- в условиях неполноценности плаценты поражается трофобласт (особые клетки эмбриона, осуществляющие его имплантацию и питание).
АФС во время беременности вызывает много осложнений. Антифосфолипидные тела часто препятствуют полноценному закреплению плодного яйца в эндометрии и снижают уровень прогестерона. Эти две причины в основном и становятся причиной выкидыша. Кроме того, АФС может замедлять развитие плода, вызывать его замирание (гибель) на любом сроке гестации.
Клинические проявления антифосфолипидного синдрома при беременности
Понять, что у женщины АФС можно по первичному бесплодию неопределенной природы, которое проявляется нарушением имплантации, как естественной, так и экстракорпоральной. Но не всегда удается поставить верный диагноз сразу же.
Если женщина все же беременеет, с увеличением гестационного срока у нее возникают определенные признаки:
- Прогрессирующий гестоз, который в большинстве случаев переходит на последнюю стадию ― преэклампсию. Риск данной патологии у женщин с АФС составляет более 20%.
- Внезапное преждевременное отслоение плаценты, которая полноценно функционировала до этого момента. Частота патологии ― 10%.
- Тяжелая тромбоцитопения (встречается у 20% беременных дам с АФС).
- Поражение вен тромбами. Это наиболее частое осложнение. Преимущественно поражаются ноги.
Внимание! У 1% женщин возникает катастрофический АФС. Он не поддается коррекции, поэтому может окончиться летальным исходом.
Что касается плода, то негативное влияние АФС распространяется и на него. Может иметь место мертворождение, замирание эмбриона, задержка развития, тромбоз у плода.
Диагностика антифосфолипидного синдрома при беременности
Диагноз подтверждается на основании лабораторных исследований. Женщине проводят иммуноферментный анализ для определения антифосфолипидных антител в сыворотке венозной крови. Дополнительно определяют в крови волчаночный антикоагулянт (АФС и красная волчанка часто сопряжены). Если оба анализа положительные, диагноз окончательно подтверждается.
Антифосфолипидный синдром ― ведение беременности
Женщина, у которой поставлен диагноз «антифосфолипидный синдром» должна быть обследована на этапе планирования беременности, чтобы скорректировать лечение. Ее должен осмотреть ревматолог, иммунолог, а также другие специалисты.
После удачного зачатия женщина находится под скрупулезным наблюдением:
- Ежемесячно проводят УЗИ с допплером для оценки развития плода и состояния плаценты.
- Начиная с 3 триместра регулярно проводят кардиотокографию. Это необходимо, чтобы вовремя заметить гипоксию и компенсировать ее.
- Контрольное определение уровня антител к фосфолипидам проводят на 6 гестационной неделе и перед родоразрешением.
- Для предотвращения тромботических нарушений у женщины часто исследуют степень свертываемости крови. Если кровь сильно сгущается, рассматривают необходимость приема гепарина, чтобы не дать сформироваться тромбам.
Важно! Если планируют кесарево сечение, лечение АФС приостанавливают, чтобы исключить прорывное кровотечение. Отмена лекарств проводится за 24 часа до операции.
Антифосфолипидный синдром и беременность ― лечение
- На ранних стадиях развития АФС лечение довольно простое и заключается в приеме ацетилсалициловой кислоты (до 100 мг в день). Но стопроцентной эффективностью терапия не отличается.
- Более современный подход к лечению АФС ― назначение гидроксихлорохина. Этот препарат сдерживает рост антител к фосфолипидам, особенно если женщина болеет еще и красной волчанкой.
- Допускается прием гепарина. Он предотвращает тромбоз, если у женщины слишком густая кровь или она не может полноценно двигаться, например, если лежит на сохранении.
- Важный момент в лечении ― поддержание нормального веса. Для этого нужен пересмотр питания и активный образ жизни.
- Для профилактики тромбообразования назначают Варфарин. Но это средство применяют только вне беременности из-за его эмбриотоксического влияния.
- Для усиления эффекта гепарина назначают глюкокортикостероиды (преднизолон) в малых дозах. Их прием обоснован, когда у женщины возникает катастрофическая микроангиопатия.
Важно! На протяжении беременности проводят профилактическое лечение для предотвращения гипоксии плода по причине неполноценности плаценты.
Антифосфолипидный синдром при планировании беременности
При планировании малыша женщина с АФС принимает низкофракционированный гепарин (это Клексан или Эноксипарин), который комбинируется с небольшим количеством ацетилсалициловой кислоты. Такая схема лечения повышает зачатие в 30-40 раз, поскольку все показатели крови приходят в норму.
Если же такое лечение не приносит результатов, женщине проводят плазмаферез, позволяющий снизить концентрацию антител к фосфолипидам.
Антифосфолипидный синдром мешает женщине зачать и родить малыша. Но это одна из тех болезней, которые можно держать под контролем, что позволяет успешно выносить ребенка. Главное, пройти необходимое лечение и верить в успех.
Физические свойства крови важны для адекватного кровоснабжения. При состояниях, сопровождающихся повышенной вязкостью крови, создаются предпосылки для тромбообразования.
Особое значение такие состояния имеют при лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, болезнях крови, заболеваниях центральной нервной системы и др. Беременность также требует контроля процессов свёртывания крови. Однако, при антифосфолипидном синдроме контроля недостаточно. Без активного лечения этой патологии во время беременности возможны различные нарушения, которые могут привести к гипоксии и смерти плода.
Что такое антифосфолипидный синдром
Антифосфолипидный синдром (АФС) или синдром Хьюза - патологическое состояние, которое характеризуется склонностью к тромбообразованию, из-за циркуляции в больших количествах в крови пациента антител к собственным структурным компонентам клеток - фосфолипидам. АФС является провоцирующим фактором тромбоза, как в венах, так и артериях. Из-за этого АФС часто ассоциируется с осложнениями беременности, такими как: самопроизвольные аборты, неразвивающаяся беременность, преждевременные роды и тяжёлый гестоз.
Механизм развития АФС синдрома
Фосфолипиды - структурные компоненты клеток. Антитела к фосфолипидам, называемые анти-кардиолипин и люпус-антикоагулянт атакуют собственные клетки, выстилающие сосуды изнутри. Из-за этого происходит высвобождение особых веществ, запускающих процесс тромбообразования, как если бы сосуд был повреждён. Так как такого повреждения не было, процесс свёртывания крови носит патологический характер.
АФС синдром часто сопровождает другие аутоиммунные заболевания, такие, как системная красная волчанка.
Симптомы АФС синдрома
Классические проявления АФС синдрома:
- рецидивирующие случаи тромбоза;
- тромбофлебит глубоких вен голени;
- неврологические нарушения, обусловленные тромбозом мелких мозговых сосудов;
- головные боли, мигрень;
- судороги;
- древовидный рисунок на коже ног - ливедо;
- анемия, тромбоцитопения;
- воспаление внутренней оболочки сердца - эндокардит.
Акушерские патологии, связанные с АФС синдромом
- частые рецидивирующие спонтанные аборты;
- внутриутробная гибель плода;
- неразвивающаяся беременость;
- эклампсия - тяжёлый гестоз.
Акушерские проявления АФС связанны с тромбозом сосудов плаценты. При этом из-за нарушения кровообращения в плаценте образуются инфаркты - участки ткани, погибшей из-за недостаточности кровообращения. Это приводит к резкому сокращению плацентарного кровотока и гипоксии, и в дальнейшем, к гибели эмбриона или плода.
АФС синдром, кроме акушерской патологии, может быть причиной повторяющихся инсультов, инфарктов.
Диагностика АФС синдрома
Обследование на АФС синдром включает в себя:
- иммуноферментный анализ (ИФА) на наличие в крови анти-кардиолипина;
- ИФА на наличие в крови люпус-антикоагулянта (волчаночный антикоагулянт).
Диагностика АФС также учитывает характерную симптоматику и связь с отягощённым акушерским анамнезом - выкидыши, преждевременные роды и др.
Лечение АФС
Для лечения АФС синдрома применяют антиагреганты и антикоагулянты - вещества, предупреждающие сворачивание крови и образование тромба. Например, рекомендован приём варфарина, аспирина, курантила, гепарина и его производных.
Во время беременности варфарин противопоказан, из-за его способности вызывать врождённые патологии плода. У беременных основными препаратами являются гепарин и его производные (фраксипарин, клексан и др), а также в низких дозах аспирин.
Для профилактики спонтанного аборта на ранних сроках рекомендуется немедленно начать применение аспирина и гепарина при задержке менструаций.
Несмотря на лечение, у 29% больных в течение жизни случаются тромботические явления и их осложнения.
АФС синдром и беременность: лечение и диагностика
Антифосфолипидный синдром – это аутоиммунное тромбофилическое (со склонностью к тромбообразованию) состояние, которое обусловлено наличием в крови антител – APA.
Эти антитела распознают и атакуют протеины, связанные с мембранами клеток, повреждают собственно мембраны клеток. Проявляется АФС развитием тромбозов или осложнениями беременности. Беременность с антифосфолипидным синдромом без лечения на этапе планирования и течения беременности часто имеет катастрофические последствия.
Присутствие в крови антифосфолипидных антител без клинических симптомов – не является антифосфолипидным синдромом.
Как и у многих аутоиммунных заболеваний, этиология антифосфолипидного синдрома до конца неизвестна, но существует несколько теорий его происхождения:
- Пассивная трансплацентарная передача во время беременности антифосфолипидных антител плоду (из кровотока беременной женщины в кровеносное русло малыша), которые провоцируют заболевание у новорожденного ребенка.
- Генетическую природу заставляют предположить семейные случаи АФС.
- Фосфолипиды распространены в природе человеческих клеток тканей и микроорганизмов – вирусов и бактерий. Разрушение микроорганизмов, попавших в организм, сопровождается разрушением клеток «хозяина» в нашем случае – человека. Явление носит название – «Эффект мимикрии». То есть иммунные реакции, направленные на уничтожение инфекции, приводят к запуску аутоиммунных процессов.
- Главенствующая роль в развитии АФС отводится полиморфизму генов. В развитии антифосфолипидного синдрома при беременности больше внимания уделяется антителам 1 домена бета-2-гликопротеина. Это белок, который встраивается в клеточную мембрану и выполняет свою функцию – тромборезистентности. Находясь в плазме крови, белок связываться с антителами не может, но как только происходит его прикрепление к фосфолипидам клеток мембраны он становится доступным для атаки АФЛ антител. Образуется комплекс гликопротеина с антителами, который и запускает большинство патологических реакций, встречающихся при АФС синдроме, в том числе при беременности.
Мутация в гене, кодирующем эту молекулу бета-2-гликопротеина, приводит к тому, что молекула становится более антигенной, возникает аутосенсибилизация и появляются антитела к этому белку.
Антифосфолипидный синдром и беременность
Все патологические процессы воздействия АФС на беременность сводятся к 4 основным процессам:
- запуску тромбообразования в венах и артериях;
- развитию каскада воспалительного процесса;
- активизации апоптоза (запрограммированной гибели клеток);
- воздействию на трофобласт – слой клеток эмбриона, через который происходит питание от материнского организма.
На стадии имплантации антифосфолипидные антитела нарушают свойства клеток эмбриона и строение клеток трофобласта, что продолжается весь период имплантации, приводя к снижению глубины проникновения трофобласта в эндометрий и усилению тромботических процессов.
Антифосфолипидные антитела могут быть причиной прогестероновой недостаточности, которая сама по себе может вызвать и далее синдром потери плода.
Эти процессы происходят генерализовано (во всех органах человека) и локально (местно) – в эндометрии матки. А для успешной имплантации и наступления беременности, как известно эндометрий должен быть здоровым. Поэтому частыми осложнениями беременности с антифосфолипидным синдромом бывают:
- спонтанное прерывание беременности на ранних сроках;
- неразвивающаяся беременность;
- задержка внутриутробного роста плода вплоть до его гибели во 2 и 3 триместре;
- преэклампсия.
Клинические проявления АФС при беременности и диагностика
Все симптомы и проявления АФС можно разбить на 2 группы:
- Со стороны матери.
- Со стороны плода.
До наступления беременности АФС проявляется , имплантационными нарушениями в естественных и . Это и есть ответ на вопрос: мешает ли антифосфолипидный синдром забеременеть. Зачатие крайне затруднено. Также до беременности повышен риск тромботических осложнений.
Во время беременности грозными осложнениями АФС синдрома являются:
- Эклапсия и преэклапсия. Риск развития преэклампсии у беременной с АФС составляет 16-21%, против 2-8%, которые наблюдаются в популяции.
- наблюдается в 10% случаев. Частота осложнения в популяции – 1%.
- Тромбоцитопения – частота осложнения 20%.
- Венозные тромбоэмболические нарушения.
- Катастрофический антифосфолипидный синдром, который в 70% случаев заканчивается летально. Его частота у беременных с АФС составляет 1%.
После родов антифосфолипидный синдром опасен венозными тромбоэмболическими нарушениями и катастрофическим антифосфолипидным синдромом.
АФС во время беременности для ребенка имеет следующие осложнения:
- . Вклад АФС в развитие потери беременности — 15%, против 1-2% в популяции.
- Преждевременные роды – 28%.
- Мертворождение или внутриутробная гибель плода – 7%.
- Задержка роста плода 24-39%.
- Фетальные тробмозы (тромбозы у плода).
После родов у новорожденного встречаются следующие осложнения:
- Тромбозы.
- Повышается риск нейроциркуляторных тромбозов – 3%. Большинство этих нарушений сопровождается аутизмом.
- Бессимптомная циркуляция антител к фосфолипидам в 20% случаев.
АФС синдром и лечение при беременности
Золотым стандартом в ведении беременности у женщин с АФС – назначение низкомолекулярных гепаринов и низких доз ацетилсалициловой кислоты.
Доказано, что низкомолекулярные гепарины могут:
- непосредственно связывать АФЛ антитела, тем самым снижается их концентрация в крови;
- ингибировать (угнетать) связывание антител с трофобластом;
- предотвращать гибель клеток трофобласта путем повышения синтеза антиапоптических белков;
- оказывают антикоугулянтное (противосвертывающее) действие – предотвращают повышение свертываемости крови и образование тромбов;
- блокируют выработку веществ, которые запускают механизмы воспалительной реакции.
Схемы лечения АФС синдрома во время беременности
- При АФС синдроме без тромботических осложнений с потерями беременности до 10 недель в прошлом используют комбинацию НМГ (низкомолекулярного гепарина) и ацетилсалициловой кислоты. Подкожно вводится Клексан по 40 мг 1 раз в 24 часа.
- При АФС у беременных без тромботических осложнений с потерей беременности после срока в анамнезе рекомендуют только НМГ – Клексан по 40 мг в сутки.
- При антифосфолипидном синдроме с тромботическими осложнениями и утратой беременности на любом сроке в анамнезе используют Клексан в дозе из расчета 1 мг на 1 кг веса каждые 12 часов.
При ухудшении показателей коагулограммы и маточного кровотока назначаются терапевтические дозы.
Принимать препараты – низко фракционированный гепарин (чаще всего используется Клексан, Эноксипарин) и ацетилсалициловую кислоту в низких дозах необходимо еще на этапе планирования беременности. При улучшении показателей крови и ее свертывающей системы (сдаются анализы – коагулограммы, гемостазиограмма), улучшении маточного кровотока (оценивается на доплерометрии) доктор «разрешает» беременность.
Введение антикоагулянтов не прекращается и продолжается до родов. На этапе планирования беременности также назначают:
- витамины – фолиевую кислоту в дозе 400 микрограмм в сутки;
- омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты;
- Утрожестан.
Стандартный подход при терапии АФС с привычным невынашиванием беременности позволяет сохранить беременность в 70% случаев. У 30% беременных с АФС не удается добиться положительных результатов. В этих случаях используют плазмаферез, каскадную плазменную фильтрацию. Задача этих процедур – удалить из кровотока АФС антитела и ряд веществ, принимающих участие в каскаде воспалительных тромбообразующих процессов.
Перед плановым кесаревым сечением терапию приостанавливают, для профилактики кровотечений и возможности эпидуральной анестезии. Отмена препаратов производится за сутки. При самопроизвольных родах и экстренном кесаревом ситуация осложняется, но если НМГ вводились за 8-12 часов то эпидуральная анестезия возможна.
Учитывая такие сложности с терапией, с женщине отменяют низкомолекулярные гепарины и назначают нефракционированный гепарин, его действие более кратковременное. Прием стандартного гепарина – не является противопоказанием к эпидуральному обезболиванию родов.
При экстренном кесаревом сечении используют общую анестезию.
Антифосфолипидный синдром после родов
После родов противосвертывающая терапия антифосфолипидного синдрома возобновляется через 12 часов. При высоком риске возникновения тромботических осложнений – через 6 часов. Лечение продолжается в течение 1,5 месяца после родов.
Актуальное видео
Антифосфолипидный синдром и тромбофилия у беременных
Изучаю инфу по анализам, которые предстоит сдавать. Сумма выходит не маленькая. Прочитав эту статью, решила пока на АФС не сдавать. Сдам пока только гемостаз. Интересная статья.
1. Определение антифосфолипидного синдрома (АФС)
АФС представляет собой клинико-лабораторный синдром, который характеризуется артериальными или венозными тромбозами/тромбоэмболиями и/или повторной потерей плода. Данное состояние обусловлено наличием антител к определенным белкам плазмы, которые во многих случаях находятся в связи с фосфолипидами.
Принято различать первичный и вторичный АФС. О первичном АФС можно говорить в случае развития данного состояния в отсутствие других заболеваний. Что же касается вторичного АФС, то он развивается на фоне системной красной волчанки, других аутоиммунных заболеваний, а также на фоне ряда инфекционных болезней или же в случае приема некоторых лекарственных препаратов.
2. Что такое антифосфолипидные антитела (АФА)?
В настоящее время для выявления АФА используются три основных разновидности тестов:
волчаночный антикоагулянт (ВА, синонимы LA, lupus anticoagulant);
антитела к кардиолипину (АКЛ, синонимы антикардиолипин, aCL, IgG aCL, IgM aCL);
а также антитела к бета-2-гликопротеину-1 (анти- ß2-GPI).
Итак, под термином волчаночный антикоагулянт подразумеваются антитела к белкам плазмы, которые принимают самое непосредственное участие в процессах свертывания крови. Наличие таких антител препятствует образованию некоторых комплексов при проведении анализа на свертывание «в пробирке», что, в свою очередь, увеличивает время свертываемости. В данном случае речь идет о таких тестах, как активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ, aPTT), тест с ядом гадюки Рассела (dRVVT), каолиновое время и, гораздо реже, протромбиновое время. ВА может быть обнаружен посредством выполнения тестов на свертывание в три этапа:
Проведение анализа с кровью пациента, в котором констатируется увеличение времени свертывания.
Добавление нормальной плазмы в соотношении 1:1 к плазме пациента не в состоянии обеспечить нормализацию времени свертывания. В данном случае можно говорить об отсутствии дефицита факторов свертывания у пациента, так как в противном случае время свертываемости приходит к норме.
Нормализация времени свертывания достигается путем добавления фосфолипидов к плазме пациента.
Необходимо особо отметить то обстоятельство, что всевозможные скрининговые тесты на ВА ни в коем случае не дают объективной информации о его наличии в плазме крови пациента, а потому используются исключительно в целях отбора образцов для проведения описанного выше трехэтапного тестирования.
Теперь скажем пару слов об антикардиолипиновых антителах, которые представляют собой антитела к белкам плазмы, связанным с фосфолипидами (вроде того же кардиолипина). Возможно обнаружение антител разных классов - IgG, IgA, IgM, причем содержание таких антител указывается в «фосфолипидных единицах» - GPL для IgG, MPL для IgM, о чем говорится в международном референсном стандарте. В том случае, если выявляется превышение референсного уровня в 2 и более раз, то можно говорить о положительном результате анализа. В подавляющем большинстве случаев положительным принято считать уровень выше 40 ед GPL или MPL. На сегодняшний день имеются доказательства наличия взаимосвязи между высокими уровнями антител класса IgG и тромбозами, но вот что касается значения изолированного обнаружения антител IgM и IgA (т.е. в отсутствие антител IgG), то оно до сих пор остается неясным.
Ну и, наконец, что касается антител к бета-2-гликопротеину-1, то они, в отличие от антикардиолипиновых антител, направлены к белку, не связанному с фосфолипидами. Данная разновидность анализа отличается меньшей степени стандартизации, нежели рассмотренные выше тесты на ВА или АКЛ.
3. Что такое антитела к фосфатидилсерину (фосфотидилхолину, фосфатидилинозитолу, аннексину V) и можно ли говорить об АФА в случае их обнаружения?
В ходе многочисленных исследований, проведенных в указанной области, у больных с АФС выявлялись различные антитела, в числе которых оказывались и антитела к фосфатидилсерину, фосфатидилинозитолу, аннексину V. В настоящее время ученые не готовы описать клиническое значение изолированного (т.е. без других АФА) указанных антител. При отрицательных АФА вышеуказанные антитела также не исследуются. Однако в том случае, если у пациента обнаруживаются «классические» АФА, то это меняет общую картину и обнаружение других антифосфолипидных антител в данном случае обладает определенным прогностическим значением.
Препараты + 10 недель + 20 недель + 30 недель + 36 недель
МНО + 0,97 ± 0,08 + 0,91 ± 0,06 + 0,88 ± 0,07 + 0,87 ± 0,07
ЧТВ (секунд) + 27,0 ± 2,7 + 26,9 ± 2,7 + 27,1 ± 2,9 + 27,5 ± 2,8
Фибриноген (г/л) + 4,13 ± 0,69 + 4,64 ± 0,84 + 5,39 ± 1,07 + 5,57 ± 1,13
Антитромбин III (%) + 101,5 ± 12,7 + 101,4 ± 10,3 + 104,2 ± 12,5 + 102,8 ± 13,5
Антитромбин III (Ед/мл) + + 1,02 ± 0,1 + 1,07 ± 0,14 + 1,07 ± 0,11
Протеин С (%) + 99,4 ± 21,3 + 107,5 ± 24,9 + 99,3 ± 26,0 + 94,9 ± 25,5
Протеин С (Ед/мл) + + 0,92 ± 0,13 + 1,06 ± 0,17 + 0,94 ± 0,2
Протеин S (%) + 64,1 ± 15,8 + 62,1 ± 14,2 + 54,0 ± 13,3 + 51,7 ± 17,9
Протеин S общ (Ед/мл) + + 0,83 ± 0,11 + 0,73 ± 0,11 + 0,77 ± 0,10
Протеин S св (Ед/мл) + + 0,26 ± 0,07 + 0,17 ± 0,04 + 0,14 ± 0,04
Протеин Z (мкг/мл) + + 2,01 ± 0,76 + 1,47 ± 0,45 + 1,55 ± 0,48
ПТК (%) + + 120 ± 27 + 140 ± 27 + 130 ± 27
PAI-1 (ед/мл) + 10,3 ± 4,7 + 11,3 ± 5,0 + 20,5 ± 7,3 + 22,4 ± 7,5
PAI-2 (мг/л) + + 31 ± 14 + 20,5 ± 7,3 + 22,4 ± 7,5
РФМК (нмоль/л) + + 9,2 ± 8,6 + 11,8 ± 7,7 + 13,4 ± 5,2
Д-димер(мкг/л) + + 91 ± 24 + 128 ± 49 + 198 ± 59
4. О чем говорит обнаружение антител к кардиолипину (бета-2-гликопротеину-1, ВА) в одном анализе?
В случае однократного обнаружения АФА возникает настоятельная необходимость подтверждения с интервалом не менее 8 недель, причем в некоторых случаях говориться об интервале в 12 недель. Если не менее чем в двух последовательных анализах, выполненных с интервалом не менее 8 (12) недель, АФА выявляются в количестве, превышающем референтный уровень не менее чем в 2 раза, то это является достоверным показателем их наличия.
5. Обнаруживаются ли АФА у здоровых людей?
Результаты ряда исследований показали, что АФА вполне могут встречаться и у здоровых людей. Так, например, в ходе одной из работ ВА был выявлен в 8% образцов здоровых доноров, в то время как в 1% образцов был обнаружен АКЛ. Также необходимо отметить, что чаще АФА встречается у женщин, нежели у мужчин.
Также АФА вполне могут быть обнаружены и у здоровых беременных с неосложненным (обычным) течением беременности, причем это происходит с частотой от 0 до 11% (в большинстве случаев - примерно в 2% случаев). Вместе с тем, результаты крупного обзора раннее проведенных исследований, общее количество участниц которых составило 14000 человек, позволяют утверждать об обнаружении АФА у здоровых беременных женщин в 5% случаев.
6. Взаимосвязь между наличием АФА и неблагоприятными исходами беременности
Современной медицине известны следующие неблагоприятные исходы беременностей у пациенток с выявленными АФА:
потеря плода после 10 недели беременности (причем причины этого не объяснены до сих пор);
ранняя тяжелая преэклампсия и эклампсия;
задержка внутриутробного развития плода.
Кроме того, некоторые исследователи не исключают связи АФА с повторными (более 3 раз) выкидышами в ранние сроки, однако здесь нет однозначного мнения, и указанные данные оспариваются другими специалистами. С уверенностью можно утверждать об отсутствии какой бы то ни было связи между наличием АФА и бесплодием. Более того, результаты проведенного метаанализа показали, что ранее высказанная гипотеза о возможном влиянии АФА на неуспех процедуры экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) также является несостоятельной.
7. Опасность АФС для самой беременной женщины
Как известно, сами по себе беременность и роды уже являются фактором повышенного риска развития тромбозов. Что же касается АФС, то он приводит к дополнительному повышению такого риска, причем данный риск очень вариабельный и зависит от большого количества разнообразных дополнительных факторов.
8. Является ли обязательным проведение исследования на АФА при беременности?
Нет, необходимости в проведении скринингового обследования на АФА всем беременным не существует. Результаты целого ряда исследований позволяют утверждать об отсутствии влияния АФА на исходы первой беременности. Также наличие АФА не повышает риск неблагоприятного исхода после однократно замершей беременности, а потому отсутствует необходимость проведения такого исследования после однократной замершей беременности.
При преждевременных родах из-за выраженной задержки внутриутробного развития на сроке менее 34 недель;
При преждевременных родах из-за тяжелой преэклампсии (эклампсии) на сроке менее 34 недель.
Что же касается женщин с выкидышами или замершими в ранние (менее 10 недель) сроки беременностями, то в этих случаях данные о необходимости исследования АФА отличаются некоторой противоречивостью. Большая часть специалистов склоняется к мысли, при однократной замершей в ранние сроки беременности необходимости обследоваться на АФА нет. Но вот при трех и более последовательно замерших в ранние сроки беременностях исследование АФА становиться целесообразным.
Кроме того, исследование на АФА рекомендуется проводить при наличии клинических признаков АФС до беременности, к числу которых относятся следующие состояния:
необъяснимые тромбозы и эмболии;
инсульты или транзиторные ишемические атаки;
СКВ;
гемолитическая анемия;
необъяснимая тромбоцитопения;
сетчатое ливедо;
семейный анамнез АФС.
10. Можно ли говорить о наличии АФС в случае обнаружения АФА (положительный результат в двух последовательных анализах с интервалом не менее 8 недель)?
В данном случае есть однозначный ответ - нет. Дело в том, что диагноз определенного АФС может быть поставлен только лишь при сочетании клинического и лабораторного признаков.
К числу клинических признаков АФС относятся:
тромбоз, безусловно подтвержденный визуализацонным или гистологическим методом;
Потеря плода на позднем сроке беременности. В данном случае имеется в виду необъяснимая другими причинами потеря морфологически нормального плода в сроке более 10 недель;
Одни или более преждевременные роды на сроке ранее 34 недель, вызванные преэклампсией, эклампсией или же плацентарной недостаточностью;
Три или более следующих одна за другой потери плода на раннем сроке беременности (менее 10 недель), причем данные потери не могут быть объяснены хромосомными аномалиями, а также анатомическими или гормональными причинами, имеющимися у матери.
Что же касается лабораторных признаков АФС, то в качестве них принято рассматривать обнаружение АФА в 2 или более последовательных анализах с интервалом не менее 8 (12) недель не ранее чем за 5 лет до клинического проявления:
антитела к кардиолипину (стандартизованным методом ИФА) класса IgG и/или IgM в высоком или умеренном титре (более 40 единиц GPL или MPL);
Антитела к бета-2-гликопротеину-1 (класса IgG или IgM с уровнем выше 99 перцентиля для лабораторной методики);
Волчаночный антикоагулянт (трехэтапным методом).
В тех случаях, когда имеется лабораторный критерий в отсутствие клинического, выставляется диагноз «вероятного АФС».
11. Пример: у пациента на фоне выявленных АФА отсутствовали клинические проявления АФС. Насколько оправдано назначение такому пациенту метипреда (дексаметазон, преднизолон) для снижения уровня антител?
В настоящее время медицина не располагает методами лечения, которые позволяют снизить уровень антител. Результаты проведенных исследований доказывают, что глюкокортикоиды, к которым относятся преднизолон, дексаметазон и другие подобные препараты, не должны использоваться для лечения АФС, так как они не оказывают никакого влияния на уровень АФА.
12. Насколько оправдано назначение плазмафереза (х сеансов) для снижения уровня АФА?
Несмотря на то обстоятельство, что плазмаферез способен механически удалить антитела, он, однако, никак не может помешать им синтезироваться вновь. Такая процедура не имеет доказанной эффективности в лечении АФС и даже более того - может осложняться разными нежелательными явлениями. Вместе с тем, стоит помнить, что плазмаферез может назначаться некоторым пациентам с АФС, которые имеют такие осложнения, как тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.
13. Насколько оправдано назначение низкомолекулярного гепарина (фраксипарина, клексана) на 3 недели под контролем коагулограммы по поводу АФС?
Сразу необходимо отметить, что гепарины или низкомолекулярные гепарины назначаются при соответствующих показаниях на весь срок беременности, а никак не «курсами». Во время такого лечения контроль уровня АФА не осуществляется, т.е. необходимости в повторных анализах АФА при подтвержденных АФА не имеется. Что же касается коагулограмм, то они выполняются один раз в триместр, чаще - только при обнаружении отклонений в коагулограммах.
14. Насколько оправдано назначение курантила по поводу АФС?
До настоящего медицине не известны данные о проведении контролируемых клинических испытаний курантила по поводу его реальной эффективности и безопасности у беременных с АФС. Несмотря на то обстоятельство, что положительные эффекты курантила были обнаружены в некоторых исследованиях, требуется подтверждение указанных данных в адекватных клинических испытаниях.
15. Насколько оправдано назначение внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ) по поводу АФС?
В ходе ранее проведенных исследований было доказано, что ВВИГ в случае беременных с АФС обладает худшей эффективностью по сравнению с гепаринами. С учетом этого обстоятельства, в настоящее время ВВИГ не рекомендуется назначать беременным с АФС.
16. Насколько оправдано назначение аспирина 100 мг в день по поводу АФС с последующим контролем коагулограммы?
Учитывая то обстоятельство, что аспирин представляет собой антитромбоцитарный препарат и не оказывает никакого существенного влияния на показатели коагулограммы, можно говорить об отсутствии необходимости контроля коагулограммы при приеме указанного средства.
Доказано, что в отсутствие лечения уровень АФА при беременности колеблется спонтанно. А если учесть то обстоятельство, что снижение уровня АФА не может рассматриваться в качестве благоприятного прогностического признака, то можно прийти к выводу, что мониторинг АФА во время беременности попросту не имеет никакого смысла. Необходимо также подчеркнуть, что терапия во время беременности постоянна и не должна находиться в зависимости от уровня АФА.
18. Насколько оправдано лечение аспирином и гепарином при выявлении АФА?
В любом случае конкретный выбор терапии должен осуществляться только с учетом индивидуальных факторов в каждом случае. Вместе с тем, имеются и некоторые общие рекомендации по ведению беременных пациенток с АФС:
пациенткам с АФС и предшествующим тромбозом необходимо назначать антикоагуляцию варфарином с поддержанием МНО на уровне 2.0-3.0. Однако при этом необходимо помнить, что варфарин является тератогенным препаратом, который способен приводить к развитию различных уродств у плода. С учетом этого обстоятельства стоит рекомендовать перед планированием беременности заменять варфарин на нефракционированный гепарин или низкомолекулярный гепарин, который продолжается всю беременность. Прием варфарина возобновляется после родов;
Пациенткам с АФС и потерей плода в позднем сроке в анамнезе рекомендуется назначать комбинацию низкомолекулярного гепарина и низкодового (75-150 мг) аспирина в течение всей беременности, причем гепарин назначается также на протяжении 6-8 недель после родов;
Пациенткам с АФС и преэклампсией (эклампсией) в анамнезе рекомендуется назначать низкодозовый аспирин, так как он является эффективным средством профилактики эклампсии. Что же касается низкомолекулярного гепарина, то он должен назначаться на основании результатов оценки кровотока в плаценте;
Пациенткам с АФА без клинических признаков АФС рекомендуется назначать низкодозовый аспирин на протяжении всей беременности. Что же касается низкомолекулярных гепаринов, то решение об их применении принимается индивидуально, причем на данный момент адекватных клинических исследований по указанной проблеме не проводилось. В том случае, если не имеется дополнительных факторов риска, рационально ограничиться только лишь назначением аспирина, однако при наличии дополнительных факторов риска тромбозов (например, курение или наследственные тромбофилии) можно рассмотреть возможность использования гепаринов.
Нормы коагуляционных параметров у беременных
Как известно, параметры коагулограммы для беременных и небеременных женщин отличаются друг от друга. Это объясняется выраженными изменениями в показателях гемостаза, происходящих во время беременности.
Результаты проведенных исследований позволяют утверждать о том, что нормальная беременность сопровождается двукратным повышением содержания фибриногена, а также 200-1000-процентным повышением концентрации ряда факторов свертывания, таких как VII, VIII, IX, X, и XII. Кроме того, при беременности отмечается значительное повышение уровня растворимых комплексов фибрина и Д-димера, причем у каждой четвертой здоровой беременной женщины такое повышение может обнаруживаться уже в первом триместре.
Вместе с тем, все перечисленные изменения проходят на фоне снижения естественной антикоагулянтной активности, что также может сопровождаться трехкратным снижением уровня протеина S.
Если же говорить об определении «норм» при беременности, то решение данной задачи затрудняется не только необходимостью проведения специальных клинических исследований у здоровых беременных, но и весьма большой индивидуальной вариабельностью перечисленных показателей.
В таблице, представленной ниже, приведены некоторые нормы коагуляционных параметров при нормально протекающей беременности. Однако в любом случае данные нормы следует рассматривать только как ориентировочные, так как исследования для их определения проводились с относительно небольшим количеством испытуемых.Факторы + 11-15 недель + 21-25 недель + 31-35 недель + 36-40 недель
Фактор VII +111 (60-206) +150 (80-280) +162 (84-312) +171 (87-336)
Фактор X +103 (62-169) +115 (74-177) +123 (78-194) +127 (72-208)
Фактор V +93 (46-188) + 82 (66-185) +82 (34-195) +85 (39-184)
Фактор II +125 (70-224) +125 (73-214) +115 (74-179) +115 (68-194)